甲状腺癌

流行病学：甲状腺癌在国内外均为散发性。

    1.发病率  甲状腺结节的发病率因受到被调查人群的影响而存在一定的差异，但通常认为，甲状腺良性结节是常见疾病。目前，我国没有甲状腺结节发病率的确切统计资料，美国的资料表明，4%～7%的成年人在体检时可发现甲状腺结节，而通过超声波检查甲状腺，或尸检发现的甲状腺结节更多，可高达30%～50%。但甲状腺结节中恶性结节的发生率仅为1%～5%，在甲状腺外科手术中可占甲状腺肿瘤的14%左右。也有报告甲状腺癌约占全身恶性肿瘤的1.3%，女性占73%，男性占27%，并与外源性射线有关。

    (1)地域分布：甲状腺癌的年发病率因地域、肿瘤登记系统的不同而有较大的差异，一般而言，男性甲状腺癌的年发病率为1.2/10万～2.6/10万，女性为2.0/10万～3.8/10万。冰岛和夏威夷是高甲状腺癌发病率的地区，几乎是北欧和北美，如美国和加拿大的两倍。我国甲状腺癌的发病率较低，据天津市1993～1997年肿瘤发病登记资料，甲状腺癌的年发病率为0.35/10万，占全部恶性肿瘤的0.78%。

    在医院收治的病例中，甲状腺癌所占的比例因医院的类别有所不同，广西肿瘤医院15年收治各种恶性肿瘤18064例，甲状腺癌占1.70%，为第13位。上海科大学肿瘤医院1957～1990年收治甲状腺癌1732例，为该院头颈外科收治患者的首位。天津市肿瘤医院1954～1984年收治甲状腺癌1261例，占该院同期收治恶性肿瘤的4.42%。广州中山大学附属第一医院在近10年也治疗400余例甲状腺癌。

    内分泌系统的恶性肿瘤的发病率不高，甲状腺癌占内分泌系统癌症的大部分，发病率最高，死亡人数最多。1995年美国有新发甲状腺癌13900例，占内分泌系统肿瘤的90%(表1)。

    (2)年龄分布：国内报告甲状腺癌102例，其中乳头状癌79例，滤泡癌16例，髓样癌2例，未分化癌2例,鳞状上皮癌3例，男性与女性发病比例为1∶2.6，14～70岁均可发病，平均发病年龄为37岁。甲状腺癌的年龄分布与甲状腺癌的不同类型有关，发生在儿童的甲状腺癌极少见，有报告仅占甲状腺癌的2%，但甲状腺癌的发生率随年龄的增加而上升。通常甲状腺癌的患者女性较男性多，约为2∶1～3∶1。尸检发现的甲状腺癌远远多于临床的发现率，如美国为6%，日本高于20%，而且其中不少是在显微镜下发现的微小甲状腺癌。有研究表明，在尸检时发现甲状腺癌的患者生前并没有发现甲状腺的明显异常，甲状腺癌对患者的生命过程也未发挥作用，可能不是患者的致死因素，并不能提示临床上的意义，这些微小癌灶甚至可能没有明显的生物学意义。

    2.死亡率  一般乳头状癌恶性度较低，病程长，可生存15～20年。未分化癌恶性度较高，发展快，转移迅速，病程短，预后不良。滤泡癌界于乳头状癌与未分化癌之间。根据天津市肿瘤研究所对天津市1993～1997年居民的甲状腺癌死亡登记资料，平均每年男性因甲状腺癌的死亡率为0.06/10万，女性为0.093/10万，总的死亡率为0.076/10万。美国每年的甲状腺癌死亡率为0.6/10万，大约每年因甲状腺癌死亡1050人。甲状腺癌的发病率与死亡率之间的较大差异表明，甲状腺癌的病情进展相对缓慢，生存时间较长，绝大多数的甲状腺癌患者预后较好，但仍有少数甲状腺癌患者因肿瘤局部侵犯，或肿瘤远处转移而最终死于甲状腺癌。

    (1)年龄因素：影响甲状腺癌死亡的因素较多，但年龄是最重要的因素之一，在分化性甲状腺癌更是如此，年龄越大的患者死亡率越高。在美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)对甲状腺癌的分期中，年龄是一个重要的指标。为评价和判断预后，在美国和欧洲通过综合分析临床和病理特点而建立了多个预后评价体系，较著名的有EORTC预后指数(European Organization for Research on Treatment of Cancer，EORTC prognostic index)，AGES评价体系(age，tumor grade，extent，size)，MACIS评价体系(metastasis，age，completeness of resection，invasion，size)，AMES评价体系(age，metastasis，extent，size)等，综合分析病人的年龄、性别，肿瘤的组织学分级，肿瘤的大小、肿瘤侵犯甲状腺包膜与血管的程度，淋巴结转移或远处转移的情况等等进行判断。但年龄始终作为一个独立的预后指标。

    (2)病理类型：另一个影响甲状腺癌死亡的重要因素是病理类型，部分甲状腺癌患者的临床经过几乎与良性肿瘤相似，而部分患者的甲状腺癌迅速发展而致命。分化良好的乳头状癌和滤泡状癌的死亡率很低(表2)，术后10年的生存率，乳头状癌为88%，滤泡状癌为71%。致死性最大的是未分化癌。

病因：随着分子生物学的进展，对甲状腺癌的病因和致病因素的认识逐渐增加，但甲状腺癌的发生原因至今仍未明了。尽管甲状腺癌发生与甲状腺的放射性接触的相关性受到肯定，但大多数甲状腺癌患者从未有放射性接触史，对饮食、性激素、环境影响、遗传易感性等因素的研究结果也没有发现明显的相关性。本节重点讨论甲状腺癌的分子生物学研究以外的病因和致病因素。

    1.碘与甲状腺癌  缺碘作用下可引起大鼠发生肿瘤，地方性甲状腺肿大流行区的甲状腺肿瘤发病率较高。

    碘是人体必需的微量元素，一般认为，碘缺乏是地方性甲状腺肿、结节性甲状腺肿的发病原因，碘缺乏导致甲状腺激素合成减少，促甲状腺激素(TSH)水平增高，刺激甲状腺滤泡增生肥大，发生甲状腺肿大。也可能碘缺乏引起甲状腺激素不足，出现甲状腺激素、催乳素、性激素等不平衡和紊乱，使甲状腺癌发病率增加。但碘缺乏是否为甲状腺癌的发病原因，目前意见尚不一致。虽然甲状腺癌发病率在地方性甲状腺肿流行区较非缺碘地区为高，但多为滤泡状甲状腺癌，不是甲状腺癌最多见的病理类型—乳头状甲状腺癌，而在非地方性甲状腺肿流行区，甲状腺乳头状癌占分化良好甲状腺癌的85%。有资料指出，碘盐预防前后甲状腺癌的发病率无明显变化。也有资料指出，实施有效的碘盐预防后甲状腺乳头状癌的发病比例增高。在甲状腺癌的高发地区冰岛、挪威和夏威夷，含碘很高的食物摄取较多，高碘饮食可能增加甲状腺乳头状癌的发生率。

    2.放射线与甲状腺癌  在分化良好的甲状腺癌的危险因素中，甲状腺的放射性接触是唯一确定的因素。日本长崎与广岛在原子弹爆炸后，当地居民甲状腺癌发病率增高。对受切尔诺贝利核事故影响的地区进行的流行病学调查，也证实放射性物质是甲状腺癌发病的危险因素。某些患者儿童时期接受过放射性治疗，其甲状腺癌发生率有所增高。X线比¹³¹I更具有致癌作用，放射性物质可引起甲状腺细胞基因突变，并致相当量的细胞死亡，分泌甲状腺激素减少，兴奋TSH分泌增多，可促进细胞增殖而致癌变。

    甲状腺的放射性接触有外源性和内源性两种，外源性接触可来自周围环境和医源性，核攻击、核武器实验和核动力事故影响周围环境，而为医疗目的而摄入的放射性碘在甲状腺的浓集为医源性。内源性放射性接触主要来自医源性放射性碘，或核武器爆炸、核工厂的放射性物质泄漏。但是分化良好的甲状腺癌的病例中，放射线所致者仅占少部分，不足10%。饮食，特别是碘摄入量、类固醇激素的影响，其他的职业因素也有潜在的影响。

    美国芝加哥大学的研究资料发现，儿童因各种疾病，如胸腺肿大、痤疮、扁桃体炎、颈部淋巴结炎等，接受放射性照射后甲状腺癌的发病率升高。接受放射性照射的3000余例患儿中1/3出现甲状腺结节，318例发生甲状腺癌。20世纪60年代后不再用放疗来治疗婴幼儿的良性疾病，儿童的癌发生率显著下降。资料显示,甲状腺癌发病危险的增加与受照射时的年龄呈负相关关系，照射剂量在20Gy内时，甲状腺癌发病危险度与照射剂量呈直线相关。照射后的潜伏期至少3～5年，照射40年后的甲状腺癌发病危险度仍无明显下降。1986年4月23日切尔诺贝利核爆炸向大气层内释放了大约5亿居里放射性活性物质，使150万人暴露。爆炸事件后3年，儿童甲状腺癌患者开始增加，5～10年中明显增加，绝大多数的病儿在核爆炸时的年龄不足5岁，也反映了甲状腺癌的发病与受照射时年龄的关系。但因恶性疾病接受放疗的成年患者发生甲状腺癌的危险度不高，从另一个侧面表明受照射时年龄的重要性。

    为诊断或治疗甲状腺疾病而应用放射性同位素，甲状腺也受到放射性照射，诊断性¹³¹I甲状腺扫描最为常见，一次常规的甲状腺核素扫描检查相当于甲状腺接受外照射0.50Gy。对甲状腺功能亢进(Graves病)进行¹³¹I治疗，可使甲状腺接受外照射60～100Gy。当淋巴瘤患者接受相似的大剂量放疗时，患甲状腺癌的危险度明显增加，但标准剂量¹³¹I治疗时甲状腺癌的标准化发病率仅1.32。大剂量¹³¹I治疗后甲状腺癌发病率不增加，是因为绝大部分的甲状腺实质已经受到破坏，这也正是治疗的目的。

    放射性损伤对甲状腺有双重影响，一方面通过诱导细胞分化或核酸复制的异常而有癌变倾向，另一方面，放射性损伤甲状腺滤泡导致甲状腺激素分泌减少，因而引起TSH的刺激作用增强。动物实验表明，甲状腺肿瘤的发生与TSH的长期慢性刺激密切相关，伴有细胞核的放射性损伤时就更为明显。

    放射相关的甲状腺癌多数是乳头状甲状腺癌，与非放射相关的甲状腺乳头状癌相似，诊断时约1/3的病例已有淋巴结受累，自然病程和预后也与同年龄、同性别的非放射相关的甲状腺癌群体无明显差异。

    3.促甲状腺激素慢性刺激与甲状腺癌  甲状腺滤泡高度分化，有聚碘和合成甲状腺球蛋白的功能。滤泡细胞的功能主要由TSH调节，TSH还通过cAMP介导的信号传导途径调节甲状腺滤泡细胞的生长。长期、慢性的TSH刺激引起滤泡细胞增生，可能发生甲状腺癌。用碘缺乏病地区的饮水和粮食饲养大、小鼠的动物实验发现，血清TSH水平增高，诱导出结节性甲状腺肿、甲状腺癌。也有动物实验室表明，给予诱变剂和TSH刺激后可诱导出甲状腺滤泡状癌，而且临床研究表明，TSH抑制治疗在分化型甲状腺癌手术后的治疗过程中发挥重要的作用，但TSH刺激是否是甲状腺癌发生的致病因素仍有待证实。

    4.性激素的作用与甲状腺癌  由于在分化良好甲状腺癌患者中，女性明显多于男性，因而性激素与甲状腺癌的关系受到重视，临床上比较分化良好的甲状腺癌的肿瘤大小时发现，通常青年人的肿瘤较成人大，青年人发生甲状腺癌的颈淋巴结转移或远处转移也比成人早，但预后却好于成人，也有经产妇、早期绝经、避孕药、高龄初产增加患甲状腺癌风险的报道。10岁以前甲状腺癌的发生率没有明显的性别差异，但10岁后女性的发生率明显增加。由于女性内源性雌激素分泌的增加在10岁左右开始，有可能雌激素分泌增加与青年人甲状腺癌的发生有关。因为激素必须通过受体对组织产生作用，故有人研究甲状腺癌组织中性激素受体，并发现甲状腺组织中存在性激素受体：雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)，而且甲状腺癌组织中ER、PR的表达明显高于正常甲状腺组织、结节性甲状腺肿。但性激素对甲状腺癌的影响至今尚无定论。

    5.生甲状腺肿物质与甲状腺癌  动物实验证实，长时间服用生甲状腺肿物质可诱导出甲状腺癌。生甲状腺肿物质既可直接作用于甲状腺，也可阻碍甲状腺激素的合成，使TSH分泌增多，刺激甲状腺滤泡增生，可能产生甲状腺的新生物。这些甲状腺的新生物是典型的乳头状腺癌，并伴有甲状腺的弥漫性肿大。某些种系的老龄鼠产生自发性甲状腺癌也有报道。如2-乙酰氨芴可作用于甲状腺组织，而引起甲状腺肿瘤。

    6.其他甲状腺疾病与甲状腺癌  临床上有其他甲状腺病变，如甲状腺腺瘤、慢性甲状腺炎、结节性甲状腺肿或某些毒性甲状腺肿中发现甲状腺癌的报道，但目前仍不清楚甲状腺癌是继发性的或是伴发性疾病，这些甲状腺病变与甲状腺癌的关系尚难肯定。此外，不同种类的甲状腺癌其病因不尽相同，如乳头状癌系来自滤泡细胞性癌，其发病与长期的TSH作用有一定关系，但不是起原始作用，TSH仅对乳头状癌的生长有一定影响。乳头状癌多见于碘化物丰富地区，而且与放射线作用肯定有关。

    (1)结节性甲状腺肿：结节性甲状腺肿中发生甲状腺癌一向受到重视，是甲状腺癌发病相关的危险因素，甲状腺癌在结节性甲状腺肿中的发生率可高达4%～17%，但结节性甲状腺肿与甲状腺癌的相互关系也一向存在争议，从良性结节向分化良好癌进展的关系不清。

    认为甲状腺癌与结节性甲状腺肿之间并无必然联系的理由是：

    ①比较结节性甲状腺肿和甲状腺癌的细胞组织学变化，结节性甲状腺肿是甲状腺滤泡的病变，表现为滤泡的高度扩张，滤泡壁细胞扁平，扩张的滤泡汇集成大小不等的结节，充满大量胶体，结节周围的纤维包膜不完整。但最常见的甲状腺癌不是滤泡状甲状腺癌而是乳头状甲状腺癌。

    ②比较结节性甲状腺肿和甲状腺癌的发病年龄，发现甲状腺癌的发病年龄明显低于结节性甲状腺肿的发病年龄，似乎不支持甲状腺癌继发于结节性甲状腺肿。

    ③比较结节性甲状腺肿和甲状腺癌的发病率，结节性甲状腺肿在人群中为4万/100万，而甲状腺癌仅为40/100万，远远低于甲状腺癌在结节性甲状腺肿中4%～17%发生率；甲状腺癌在结节性甲状腺肿中的高发生率，与手术治疗所选择的病例有关，有些病例在临床上甚至已怀疑存在恶性甲状腺病变，因而并没有普遍意义。

    尽管如此，结节性甲状腺肿中存在甲状腺癌依然是不争的事实。结节性甲状腺肿的发生与缺碘和促甲状腺激素(TSH)刺激关系密切，结节性甲状腺肿是TSH引起甲状腺内不同部分的滤泡上皮增生、新的滤泡产生与复旧变化不一致而逐渐形成的。在甲状腺滤泡上皮增生的过程中，会出现乳头状增生和血管再生(angiogenesis)，乳头状增生有可能发生乳头状甲状腺癌。动物实验也表明，用碘缺乏病地区的饮水和粮食喂养大鼠或小鼠后，血清TSH水平增高，不仅诱导出结节性甲状腺肿，而且在结节性甲状腺肿中发生甲状腺癌，包括乳头状甲状腺癌和滤泡状甲状腺癌，甲状腺癌的发生率高达15.6%。因而可能缺碘、TSH长期刺激在甲状腺癌的启动、发生和发展过程中有促进作用，是甲状腺癌发病的危险因素。

    (2)甲状腺增生：甲状腺增生与甲状腺癌的关系尚不明确，有报道发现先天性增生性甲状腺肿长期得不到适当的治疗，最终发生甲状腺癌。表明TSH的慢性刺激有可能是甲状腺癌的致癌因素，因而及时发现先天性增生性甲状腺肿，并予甲状腺激素替代治疗，消除TSH的长期刺激非常重要。

    (3)甲状腺腺瘤：多数人认为甲状腺癌的发生与单发性甲状腺腺瘤、或多发性甲状腺结节中的甲状腺腺瘤的关系不太密切。因为甲状腺腺瘤多是滤泡状，如果甲状腺癌继发于甲状腺腺瘤，甲状腺癌的类型应该以滤泡状癌为主，但实事是甲状腺乳头状癌占绝大多数。虽然甲状腺乳头状癌中有少数病例来自以前存在的甲状腺腺瘤，甲状腺滤泡状癌的患者常有以前存在腺瘤的历史，但要证实两者的关系却相当困难，即使采用组织学观察也难以证实它们之间的关系。

    (4)慢性淋巴细胞性甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis，HT)：近年来，在HT中发现甲状腺癌的报告越来越多，发生率4.3%～24%，差异较大，而且由于HT多不需要手术治疗，实际的发病情况较难于估计。一方面，HT与甲状腺癌可以是两种无关联的疾病而同时共存于甲状腺的腺体中，另一方面，局灶性的HT也可能是机体对甲状腺癌的免疫反应。HT合并甲状腺癌的原因不十分清楚，可能HT导致甲状腺滤泡细胞破坏，甲状腺功能减退，甲状腺激素分泌减少，反馈性引起TSH增高，TSH持续刺激甲状腺滤泡细胞，甲状腺滤泡细胞过度增生而癌变；也可能TSH作为促进因素，在甲状腺致癌基因过度表达的同时发生癌变；还有人认为HT与甲状腺癌有着共同的自身免疫异常的背景。

    (5)甲状腺功能亢进症：由于甲亢患者的血清TSH呈低水平，既往认为在甲亢患者中不发生甲状腺癌，或甲状腺癌的发病率在甲亢患者和普通人群中(0.6%～1.6%)一致。但近来发现手术治疗的甲亢患者中，甲状腺癌发生率为2.5%～9.6 %，而在甲状腺癌中，甲亢的发生率可达3.3%～19%。由于发现甲状腺癌的甲亢患者主要是手术的病例，而手术治疗的甲亢患者或是因甲状腺较大，或是因为已存在甲状腺结节，故实际的发病率不清楚。由于甲亢是常见病，且大多数采用药物治疗，因此应重视甲亢合并甲状腺癌的临床情况。特别是甲亢伴有甲状腺单发结节时，更应警惕甲状腺癌的存在。

    甲状腺癌可见于各种原因的甲亢，包括Graves病、毒性结节性甲状腺肿、自主性高功能腺瘤等，而由肿瘤本身分泌甲状腺激素造成甲亢则少见。有人在甲状腺癌患者血清中发现长效甲状腺刺激物(long-acting thyroid stimulator，LATS)，LATS不受甲状腺激素的反馈抑制而刺激甲状腺滤泡。甲亢时存在的甲状腺刺激自身抗体(thyroid stimulating autoantibodies，TSAb)是TSH受体抗体(TSH Receptor Antibodies，TRAb)之一，有可能诱导甲状腺细胞恶变，发生甲状腺癌，但尚未得到证实。虽然有人认为甲亢有可能加剧甲状腺癌的生长和转移，但仍存争议。合并甲状腺癌的甲亢，无论是Graves病，还是毒性结节性甲状腺肿，肿瘤病灶多较小或为隐匿性，转移发生率低，预后较好。虽然滤泡状癌较乳头状癌容易发生转移，也与非甲亢患者患甲状腺癌相似。

    7.家族因素与甲状腺癌  甲状腺癌较少作为独立的家族性综合征，但可作为家族性综合征或遗传性疾病的一部分。有报道称，少数家族有患多灶性分化良好的甲状腺癌的倾向，甲状腺癌与家族性结肠息肉病(如Gardner综合征)、Cowden病、睾丸癌、膀胱癌等有弱相关性。多发性错构瘤综合征(Cowden病)表现为隆起、顶部扁平的丘疹、疣、掌跖棘状角化病、多发性血管瘤、脂肪瘤、乳腺癌、甲状腺乳头状癌和子宫癌。Gardner综合征，包括结肠腺瘤性息肉合并软组织、硬组织及皮肤肿瘤或瘤样病变，以纤维瘤病最为多，合并纤维肉瘤、脂肪肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、色素性眼底病、牙齿异常、甲状腺癌、脑瘤、胰腺癌等，是常染色体显性遗传病，由位于染色体5q21～q22的APC基因突变所致，后者是参与细胞增殖调控的信号蛋白。一些家族性甲状腺肿患者中，在TSH刺激下，少数人可发生癌变。甲状腺癌、髓样癌、嗜铬细胞瘤及消化系统瘤等均可有家族发病史。

发病机制：

    1.分子生物学  分子生物学的研究进展表明，人体正常细胞向恶性肿瘤细胞的转化存在多种分子生物学改变的累积，包括启动(initiation)、促进(promotion)和进展(progression)的连续过程。基因缺陷的逐渐积累，导致细胞生长不受正常生长调控的控制，或细胞对正常调控无反应，最终出现细胞恶性变。近些年来证实，甲状腺癌存在着多种的癌基因和抑癌基因异常。癌基因通过染色体易位、重排、缺失、点突变，基因扩增等等途径激活，使正常细胞转化为生长失控的恶性细胞。大多数的癌基因与调控正常细胞分裂的生长因子或激素受体密切相关。单个癌基因或抑癌基因的激活并不足以引起甲状腺细胞转化，必须有其他基因的参与，细胞恶变通常有数个这些基因的表达，或基因突变和扩增同时发生。本节讨论甲状腺癌的分子生物学变化。

    (1)trk、met、ret/PTC基因：受体酪氨酸激酶(trk、met、ret/PTC)激活多为染色体重排或扩增的结果，trk、met、ret/PTC激活与甲状腺癌有关。酪氨酸激酶原癌基因(tyrosine kinase proto-on-cogene，trk)位于第1号染色体q31区，编码一种属于受体酪氨酸激酶的神经生长因子的细胞表面受体。染色体重排使trk分别与TMP3(1q31)基因、TPR(1q25)基因、TFG(3q11-q12)基因5’端结合，如与TPP并置产生trk-T1癌基因而激活。trk癌基因的表达可见于甲状腺乳头状癌。

    met(7q31)基因有120 kb，包括由20个内含子分隔的21个外显子，编码跨膜的受体酪氨酸激酶，met在多种癌组织中肾癌、胰腺癌、骨肉瘤等中有扩增和过度表达。在70%的甲状腺乳头状癌和分化差的甲状腺癌中有met基因的扩增和过度表达，但甲状腺滤泡状癌中的表达仅25%。

    ret原癌基因的最初确认是因其能有效地转化培养的NIH3T3成纤维细胞，是一个显性转化癌基因。ret原癌基因常与放射线引发的甲状腺癌相关。ret原癌基因通过点突变或基因重排而激活，在甲状腺髓样癌和甲状腺乳头状癌的发生过程中起作用。ret原癌基因定位于第10号染色体q11.2区，含20个外显子，全长约30kb，编码跨膜酪氨酸激酶受体，由细胞外配体结合区、跨膜区和细胞内区3部分组成。细胞外区包括钙黏着蛋白样配基结合区和高度保守的半胱氨酸残基区。对鼠胚胎研究发现，神经嵴细胞和泌尿生殖系统的发生过程中，有ret基因的表达，因而ret基因对神经内分泌系统、肾脏的发育，对调节神经嵴细胞增殖、分化、迁移及肠神经系统的发育都起重要作用。ret原癌基因突变与多发性内分泌腺瘤(multiple endocrine neoplasia，MEN)2型、甲状腺髓样癌(MTC)、甲状腺乳头状癌及先天性巨结肠有关。ret原癌基因在MTC和MEN2型中的激活机制为点突变，在甲状腺乳头状癌中通过基因重排而激活。

    1987年，Fusco在DNA转染实验中发现25%的甲状腺乳头状癌中和其转移淋巴结中有转化序列，认为是新的癌基因，并命名为PTC(代表甲状腺乳头状癌)。以后证实PTC是染色体重排，导致编码受体酪氨酸激酶的ret基因与多种无关基因之一的5’端序列并置而产生，故称之为ret/PTC癌基因。到目前为止，根据并置序列的不同，至少已鉴定出7种ret/PTC癌基因，如ret原癌基因与位于同一染色体的D10S170(H4)基因重排(ret/PTC1)，ret原癌基因与位于17号染色体的RIα基因重排(ret/PTC2)，ret原癌基因与位于同一染色体区的RFG/ELE1基因的重排(ret/PTC3)。ret/PTC1是染色体10q着丝粒附近发生倒位导致RET与H4序列融合而产生，是最为常见的激活方式。在切尔诺贝利核爆炸事故后的甲状腺乳头状癌中，发现ELE1基因与ret原癌基因酪氨酸激酶编码区同其他基因的5’端连接，其编码的蛋白表现磷酸化活性，与其生理配体GDNF形成二聚体而激活。

    Ret/PTC基因激活后编码的二聚体蛋白介导ret激酶的激活。研究发现小鼠转染ret/PTC1或ret/PTC3癌基因可发展为PTC，ret/PTC癌基因对培养的甲状腺细胞也有转变作用，表明ret基因的突变与肿瘤发生启动有关。在甲状腺癌各种组织学类型中发现，ret/PTC癌基因的表达几乎只存在于甲状腺乳头状癌中，发生率为5%～44%，与切尔诺贝利核事故相关的儿童甲状腺乳头状癌的ret/PTC阳性表达率高达67%～87%，且大多为RET/PTC3。发生率的不同可能反映了地域、种族和环境因素的差异。

    表达ret/PTC癌基因的甲状腺乳头状癌或trk癌基因的甲状腺乳头状癌的病理学特点无明显的差异。在ret/PTC不表达的甲状腺乳头状癌中，可能trk发挥类同ret/PTC的功能。trk可以引起与ret/PTC所致相似的细胞核结构和形态变化，而在无ret/PTC和TRK表达的典型甲状腺乳头状癌中，可能是其他的受体酪氨酸激酶或其下游的信号传导分子会引起相应的细胞核改变。在MEN2B(MTC伴发嗜铬细胞瘤，多发性黏膜神经瘤)患者，几乎均有ret原癌基因第918位密码子突变，在散发型MTC中，ret原癌基因第918位密码子突变的发生率也可达33%～67%。散发型MTC中ret突变仅在肿瘤细胞DNA中发现，而不表现在正常细胞的DNA。ret原癌基因突变是外显子16上的密码子918的蛋氨酸被苏氨酸取代，发生的位置可能刚好在受体酪氨酸激酶的催化活性部位。ret原癌基因第918位密码子突变可能提示预后不良。

    (2)ras基因：ras基因的命名来自大鼠肉瘤(rat sarcoma)的字首，1964年从大鼠肉瘤的反转录病毒中分离出来。ras癌基因家族包括一组3个紧密相关的基因。即位于第11号染色体短臂(11p)的Harveg(H)-ras，位于第12号染色体短臂(12p)的Kirstern(K)-ras和位于第1号染色体短臂(1p1)的neuroblastoma(N)-ras，它们分别由4个外显子，5个内含子组成，所编码的蛋白质都是21kD的蛋白p21^ras，由188～189个氨基酸残基组成，固定于细胞膜内侧，具有GTP酶(GTPase)活性，是G蛋白大家族的成员，虽然其为小分子，不同于具有三聚体结构的G蛋白，但仍有调控细胞生长和分化的功能，是细胞内信号传导体，将生长信号传导至细胞内、核内而引起生长反应。p21^ras具有结合GTP、GDP和GTPase等生化性质。作为信号的传导体，p21^ras与GTP结合时为活化状态，GTP水解后，p21^ras与GDP结合形式为非活化状态。

    ras癌基因通过第12、13或61位密码子的点突变而激活，改变p21蛋白的GTP结合或GTPase活性。1981年在人膀胱癌细胞系(E3/T24)DNA转染NIH3T3细胞时，分离出具有显性活化的H-ras癌基因。DNA序列分析发现，H-ras的第12位密码子从正常的-GGC-(甘氨酸)变成-GTC-(缬氨酸)，突变后的H-ras正好与Harveg肉瘤病毒中的癌基因V-H-ras相同。当H-ras基因第12位密码子由正常的甘氨酸变成缬氨酸时，这个氨基酸的变化影响p21^ras的空间构象，使GTPase活性下降1000倍，p21^ras蛋白则处于与GTP结合的活化状态，而造成细胞恶变。这种氨基酸的改变发生在蛋白质的活性部位，所以正常产物变成致癌产物。在多种人类恶性肿瘤中都发现有ras癌基因突变。

    ras蛋白在正常甲状腺滤泡细胞增殖的信号传导过程中发挥的作用目前尚不明了。发生于甲状腺滤泡细胞的肿瘤，无论是良性的甲状腺腺瘤，还是恶性的分化型或未分化癌都存在ras癌基因的点突变，表明可能ras癌基因突变发生在甲状腺滤泡细胞肿瘤形成的早期。体外转基因实验表明，突变的ras与其他癌基因共同作用，可使培养的正常成人甲状腺滤泡细胞转化，分化停止，增殖加强，摄碘降低，表达甲状腺过氧化物酶，甚至在人工组织培养基质中形成与甲状腺瘤相似的细胞克隆。ras基因突变与甲状腺滤泡状癌相关性较大。与放射线有关的甲状腺肿瘤中检出ras基因的突变率可达60%。

    (3)myc基因：myc基因家族的成员包括c-myc、N-myc、L-myc：、P-myc、R-myc及B-myc等。其中c-myc、N-myc及L-myc与人类肿瘤相关，属核转录因子类原癌基因。c-myc定位于第8号染色体的8q24区，编码439个氨基酸残基的蛋白质。N-myc定位于第2号染色体的2p23-p24区，其产物为456个氨基酸残基蛋白质。L-myc定位于第1号染色体的1p32区，编码产物为364个氨基酸残基的蛋白质。myc基因编码的62kD的磷酸化蛋白质定位于核内，为核转录调节因子，myc蛋白在结构上可分为转录激活区，非特异DNA结合区，核靶序列，碱性区，螺旋一环一螺旋及亮氨酸拉链区。myc蛋白中，碱性区紧随螺旋一环一螺旋，能够与特殊的染色体DNA顺序结合，对转录过程进行调控，对调节细胞生长、分化及恶性转化中发挥作用。研究发现，机体肿瘤发生时存在myc基因的染色体基因易位、基因扩增以及表达过度。c-myc基因既是可易位基因，又是受多种物质调节的可调节基因，也是一种可使细胞无限增殖，促进细胞分裂的基因，c-myc基因还参与细胞凋亡。

    在分化型甲状腺癌和甲状腺未分化癌中都可发现高水平的c-myc mRNA，可较正常甲状腺组织高3～11倍。在甲状腺癌细胞株实验中，用c-myc特异性反义寡脱氧核苷酸阻断c-myc蛋白合成，也可显著降低状腺癌细胞生长速率。

    (4)TSH受体及gsp基因：高度分化的甲状腺滤泡细胞有聚碘、合成甲状腺球蛋白的功能。TSH是甲状腺滤泡合成、分泌甲状腺激素和甲状腺滤泡细胞增殖、分化的主要调节因素。TSH对甲状腺调节的信息传递主要通过腺苷环化酶和磷脂酶C通路。在腺苷环化酶调节的过程中，TSH-甲状腺滤泡细胞膜TSH受体-G蛋白-cAMP，产生瀑布样的级联反应进行调节。G蛋白是细胞外信号向细胞质或细胞质传导的信号传递体。G蛋白由α、β、γ亚基构成，G蛋白至少有20个亚型。刺激性G蛋白(stimulatory G protein)的α亚单位Gas蛋白(gsp)激活腺苷环化酶导致cAMP增加，而抑制性G蛋白(inhibitory G protein)的α亚单位Gαi蛋白使cAMP减少。

    TSH受体基因突变或gsp基因突变已在良性和恶性的甲状腺肿物中发现。多数研究认为，TSH受体基因突变或gsp基因突变与甲状腺高功能腺瘤关系较密切。TSH受体或gsp点突变发生构象改变而激活，导致甲状腺滤泡细胞中出现TSH样效应。gsp突变在甲状腺乳头状癌和甲状腺滤泡状癌中的发生率在某些研究报告中可高达73%。例如，Gαs基因第201位密码子突变，CGT(精胺酸)→TGT(半胱氨酸)，使内源性GTPase活性降低，腺苷环化酶活性增加，相当于TSH慢性刺激。有人认为，突变型TSH受体基因或gsp基因本身并不能引起肿瘤，突变产生的病理刺激可能抑制了正常细胞增殖调控，但需与其他基因突变共同作用。TSH受体基因突变或gsp基因突变较多在分化好的甲状腺癌的检测中发现，特别是基础腺苷环化酶活性较高的分化型甲状腺癌，如伴有甲状腺功能亢进的甲状腺癌。突变型TSH受体与gsp基因在甲状腺癌发生中的作用有待进一步探讨。

    (5)RB基因：RB基因属于抑癌基因，是视网膜母细胞瘤易感基因，定位于第13号染色体的13q14区，共有27个外显子，26个内含子，DNA长约200kb，基因编码的磷酸化蛋白质产物Rb蛋白，分子量约110kD，调节细胞周期，抑制细胞的过度增生。细胞在静止期(G₀)时，Rb蛋白为非磷酸化状态，一旦细胞进入增殖(G₂，S，M期)，Rb蛋白就主要以磷酸化形式存在，抑制细胞增殖。细胞G₁/S期RB蛋白磷酸化受周期依赖性激酶cdk2调节，有细胞周期素D₁(Cyclin D₁，CD₁)的参与。在肿瘤细胞中，RB基因异常的主要变化形式为缺失、突变、甲基化等，突变的RB蛋白失去了同核配体结合的功能，细胞对分化信号的反应受阻，导致细胞无限制的生长，机体发生肿瘤。

    在甲状腺乳头状癌和甲状腺滤泡状癌中，RB基因缺失或突变等异常的发生率可达54%，而甲状腺未分化癌的RB基因缺失或突变等异常的发生率可达60%。35%甲状腺癌中可发现CD₁的过度表达，约4～5倍。

    (6)p53基因：p53基因是最重要的抑癌基因之一，在甲状腺未分化癌中p53点突变发生率较高。人们对p53基因的认识经历癌蛋白抗原、癌基因、抑癌基因的转变，现认为引起肿瘤形成或细胞转化的p53蛋白是p53基因突变的产物，是肿瘤促进因子，它消除正常野生型p53的功能，突变型p53蛋白对肿瘤形成起重要作用。p53基因位于第17号染色体短臂13区(17p13)，全长约20kb，由11个外显子和10个内含子组成，转录成2.5kb的mRNA，编码产物是393个氨基酸残基组成，分子量为53kD的核磷酸蛋白p53。p53蛋白N-端为1～80位氨基酸残基的酸性区，C-端为319～393位氨基酸残基的碱性区，正常的p53蛋白在细胞中易水解，半衰期为20min，突变型p53蛋白半衰期为1.4～7h不等。p53蛋白为转录因子，生物学功能是G₁期DNA损坏的检查点，参与细胞生长的调控，监视和维持细胞基因组的完整性，如果DNA遭受破坏，p53蛋白累积，使细胞周期停顿于G₁晚期，而不能进入S期，从而避免受损DNA的复制，同时也有足够的时间使损坏的DNA得以修复。如果修复失败，则p53能够通过程序性细胞死亡或称“细胞凋亡”(apoptosis)引发细胞自杀，除去损伤的细胞，阻止具有癌变倾向的基因突变的细胞产生。突变后的p53基因失去了此功能，细胞受到外界环境致癌物作用时，DNA损伤不能修复，遗传不稳定，突变积累，重排加快，促进了细胞向癌细胞转变。人类肿瘤中p53基因突变主要在高度保守区内，以175、248、249、273、282位点突变率最高，不同种类肿瘤其突变类型不同。

    在甲状腺癌中，p53基因主要改变的表现形式有点突变、缺失和基因重排。在甲状腺乳头状癌和甲状腺滤泡状癌中，p53基因异常的发生率可达25%，而甲状腺未分化癌中p53基因改变的发生率可高达86%。

    (7)p16基因： p16基因又称多肿瘤抑制基因1(multiple tumor suppressor 1，MTS1)，位于第9号染色体9p21，由2个内含子及3个外显子组成，编码分子量16kD的蛋白质(p16)。p16蛋白，定位于细胞核内，是作用于细胞分裂周期(cell division cycle)的关键酶之一。p16蛋白阻止细胞从G₁期进入S期，直接参与细胞周期的调控，负调节细胞增殖及分裂，抑制细胞的生长分裂，阻止癌症发生。p16与周期素D₁竞争性地与周期素依赖性激酶4(CDK4)结合，抑制CDK4的催化活性，从而抑制细胞从G₁进入S期，抑制细胞生长分裂。一旦p16基因缺失，突变等导致功能缺失，则不能抑制CDK4，最终导致细胞进入恶性增殖，加速肿瘤发生。

    有研究发现，甲状腺癌细胞株中存在p16基因缺失，甲状腺癌组织中p16蛋白的表达量明显低于甲状腺瘤，且p16蛋白的表达随甲状腺癌恶性程度的增高而下降，提示p16蛋白可作为临床判断甲状腺癌预后的参考指标。但也有研究表明，甲状腺癌中的p16基因缺失并不是经常发生的事件。

    (8)nm23基因：肿瘤浸润、转移是一个复杂的过程，包括瘤细胞从原发肿瘤脱落，进入细胞外基质、血管而到远处的适宜组织中生长。近年来的研究表明，肿瘤的转移与转移基因激活或转移抑制基因失活有关，是多种转移相关基因及转移抑制相关基因综合作用的结果。在黑色素瘤细胞株中用消减杂交分离成功的nm23基因是转移抑制基因，nm23基因在高转移肿瘤中表达降低，在低转移细胞株中表达强度是高转移细胞株的10倍，表明nm23编码的产物具有抑制肿瘤转移的功能。

    人基因组中存在着两个nm23基因，即nm23-H1，和nm23-H2，它们都定位于17q21.3，编码由152个氨基酸所组成的17kD蛋白，nm23蛋白与核苷二磷酸激酶(NDDK)的氨基酸序列高度同源，nm23-H1的同源性达89%，而nm23-H2同源性则达97%，NDPK广泛存在，它将5’NTP的磷酸基团转移到5’NDP上使蛋白活化，它参与功能微管的聚合和G蛋白介导的信号传导。nm23蛋白的改变，一方面可能使微管聚合异常而引起减数分裂时纺锤体的异常，从而导致癌细胞染色体非整倍体的形成，促进肿瘤的发展，另一方面可能通过影响细胞骨架而引起细胞运动，从而参与浸润转移过程和发育过程。nm23-H1、nm23-H2是两个RNA完全不同的基因，受两个独立的调控系统所调节，其中nm23-H1的mRNA的水平与癌细胞转移关系更密切。nm23-H2基因与myc基因之间存在功能性连接，目前认为，nm23虽然不一定是myc的转录刺激物，但至少是myc的重要调节基因。细胞死亡时，nm23可以诱导myc的表达，nm23-H1丧失有助于细胞永久生存。

    有研究发现，无论是甲状腺乳头状癌的发病年龄、性别、分期、局部复发或远处转移，nm23-H1免疫组化染色的强度都与之无关，但是nm23-H1的免疫活性明显地影响甲状腺滤泡状癌患者的远处转移和生存曲线，因而认为nm23-H1可作为甲状腺滤泡状癌的预后因素。

    (9)Fas/FasL基因：Fas/FasL基因是细胞凋亡相关基因。位于细胞膜上的跨膜受体Fas(APO-1/CD95)是肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)受体的超家族成员，TNF是一类主要由激活的巨噬细胞产生的细胞因子，有细胞毒性、抗病毒、免疫调节及转录调节等多种生物学活性。TNF受体超家族的成员大都属Ⅰ型膜蛋白，由4个部分组成：信号肽、富含半胱氨酸的胞外区、跨膜区及胞内区。Fas的配体(Fas ligand，FasL)为40kD蛋白，FasL与Fas结合可启动死亡信号，导致细胞凋亡。Fas与FasL均具有3个轴，为垂直于细胞膜的三维对称结构，二者结构上的互补结合是导致Fas向细胞内传递死亡信号的关键，即体现为Fas/FasL介导的细胞凋亡。

    Fas和FasL在甲状腺癌的各个亚型中都有表达，而且明显高于甲状腺腺瘤和结节性甲状腺肿，因而可能Fas和FasL基因的表达与甲状腺癌的发生和发展有关。

    (10)bcl-2基因：bcl-2基因与TNF家族相反，Bcl-2基因能阻止细胞进入凋亡过程。研究发现肿瘤细胞中的bcl-2的异常表达水平与肿瘤细胞难以进入凋亡有关。Bcl-2首先在B细胞中被发现，目前已经发现了多种蛋白属于bcl-2家族，可以分为两类，一类是抗凋亡的bcl-2家族，主要有Bcl-2、BclX1、BclW、Mcl-1；另一类是促进凋亡的bcl-2家族成员，主要包括Bax、Bak、Bad。

    Bcl-2蛋白表达可能与甲状腺肿瘤的发生有关，甲状腺的良性肿瘤和恶性肿瘤中均有bcl-2的高水平表达，而正常组织表达bcl-2的量较少，随甲状腺癌临床病期和浸润程度的进展，bcl-2阳性率明显降低，未分化癌的bcl-2阳性率明显低于分化类型者。

    (11)血管生成因子：肿瘤的生长分为无血管的缓慢生长阶段和有血管的快速增殖阶段，血管生成是促进肿瘤生长的关键环节。肿瘤侵袭转移是肿瘤治疗失败的主要原因，肿瘤侵袭转移是一复杂的多阶段过程，血管生成在肿瘤发生侵袭转移的多步骤过程中，均发挥着重要作用，如原发瘤增殖、肿瘤新生血管生长、瘤细胞侵袭基底膜、穿入血管或淋巴管、在循环系统中存活、形成瘤栓并转运到远隔靶器官、停留于靶器官的微小血管中、穿出血管并形成微小转移灶、转移灶血管形成，转移癌灶增殖，等等。

    血管生成的过程涉及一系列形态学及生化学改变，与血管生成因子与血管生成抑制因子之间的调节有关。目前已分离和纯化血管生成因子和相关因子有20多种，血管生成抑制因子至少有15种。血管生成因子包括血管内皮细胞生长因子(VPF/VEGF)、酸性纤维细胞生长因子(aFGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血管生成素(angiogenin)、胎盘生长因子(PIGF)、表皮生长因子(EGF)、白介素-8、肿瘤坏死因子α(TNFα)等。

    纤维细胞生长因子是对血管内皮细胞作用很强的促分裂剂及趋化因子，在肿瘤患者的血中bFGF可持续较高的水平。bFGF的表达可能与甲状腺癌有关，而且与甲状腺癌的恶性程度相关。bFGF可能在甲状腺癌的生长和促进甲状腺癌的淋巴结转移过程中具有重要的作用。但也有研究表明，bFGF的表达不是甲状腺癌中经常发生的事件。

    (12)MMPs和FAK：在肿瘤细胞的浸润和转移的过程中，细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的降解起着重要作用。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是一组锌离子依赖性内肽酶，其中MMP-2有选择性降解细胞间基质成分和降解基底膜的主要成分Ⅳ型胶原的作用。黏着斑激酶(focal adhesion kinase，FAK)是整合蛋白介导的信号转导过程中的关键酶，可诱发MMPs基因的表达。FAK作为正常组织中存在的一种蛋白，在正常细胞中可能起促进细胞黏附作用，抑制锚定生长的细胞生长。在转化细胞或癌细胞中，FAK的过度表达可使细胞超越这种生长抑制，使癌细胞失去生长抑制而不断增生。

    MMP-2与FAK的表达可能与甲状腺乳头状癌相关，甲状腺乳头状癌中MMP-2和FAK的阳性表达率和阳性强度明显高于甲状腺癌的癌旁组织中MMP-2和FAK的表达。

    (13)钠/碘同向转运体：钠/碘同向转运体(Sodium iodide symporter，NIS)是跨膜糖蛋白，NIS蛋白由643个氨基酸构成，分子量70～90kDa。大鼠的NIS在1996年克隆成功，稍后人甲状腺的NIS也克隆成功。NIS蛋白可见于甲状腺和甲状腺外组织，如唾液腺、胃、胸腺和哺乳期乳腺，NIS蛋白促进碘进入甲状腺细胞内的转运。近年来的研究发现，NIS蛋白在Graves病的甲状腺组织中表达增高，TSH增加甲状腺细胞表达NIS蛋白。在甲状腺乳头状癌和滤泡状癌中，61.6%表达NIS蛋白，而未分化癌则无NIS蛋白的表达，表明NIS表达与甲状腺癌的分化程度成反比。有人发现，发生在儿童和青少年的分化性甲状腺癌，NIS表达高时肿瘤复发率较低。另外，诱导甲状腺癌组织表达NIS，可以利用放射性碘内放射治疗。

    (14)Pax8-PPARγ1：Pax为配对盒基因(paired-type homeobox)，属脊椎动物中含同源盒结构的基因(homeobox gene)，现在已成功筛选分离到9种不同的小鼠Pax基因(Paxl-9)。Pax基因的表达，编码同源盒蛋白与神经系统发育有密切关系。Pax8对甲状腺球蛋白、甲状腺过氧化物酶和促甲状腺素受体基因启动子调控作用。另一方面，作为一种细胞核内受体转录因子的亚型的过氧化酶增殖体激活受体(peroxisome proliferator activater receptor gamma 1，PPARγ1)，具有调节细胞因子的产生和促上皮细胞生长等多种调节效应。有研究发现，甲状腺滤泡状癌存在Pax8基因的DNA结合功能域与PPARγ1基因的A至F功能域互相融合的染色体易位，编码融合癌蛋白Pax8-PPARγ1，认为检测PPARγ1的mRNA或PPARγ1蛋白有助于甲状腺滤泡状癌的诊断，可以减少切除良性甲状腺肿瘤以排除恶性病变的需要。但也有作者发现，虽然PPARγ1蛋白的检出率在甲状腺滤泡状癌中为35%～63%，但在滤泡状甲状腺瘤中也有55%。因而Pax8-PPARγ1在甲状腺滤泡状癌中诊断中的意义仍需要进一步证实。

    (15)端粒酶：在人类正常体细胞染色体的末端有染色体端粒，端粒的长度随染色体的每一次复制、细胞的不断分裂而逐渐缩短，端粒缩短到一定程度，细胞就停止分裂，走向死亡。端粒酶(telomerase)是一种能合成端粒DNA重复序列的反转录酶，可对不断变短的端粒起到修复作用，补充由于染色体复制造成的端粒缺失，保持端粒的完整性，延长细胞的寿命。

    生物体内的端粒酶除了能保护染色体端粒外，也与癌症密切相关。这种蛋白质过多或过少都可能引起肿瘤的发生。甲状腺癌中端粒酶的激活与端粒酶的长度与甲状腺癌的发展有关，发生率在滤泡癌和未分化癌要高于甲状腺乳头状癌。有人提出术前细针穿刺细胞学检查(FNAC)，分析端粒酶活性以区分甲状腺结节的良恶性。但也有人认为端粒酶活性的变化在甲状腺癌中并不普遍，对甲状腺癌的辅助诊断价值有限。近来，又有人发现端粒酶反转录酶(human telomerase reverse transcriptase，hTERT)的表达与甲状腺癌有关，并与甲状腺癌的恶性程度和浸润程度呈正相关，术前FNAC检测hTERT的表达对甲状腺癌的诊断具有辅助价值，并有助于外科治疗的选择。

    总之，可能由于ret或ras基因突变引起甲状腺滤泡上皮细胞发生乳头状癌或滤泡状癌的早期改变，细胞增殖周期调控机制的一个或多个环节发生的异常可能在肿瘤发展过程中起重要作用，而p53突变的发生与分化型癌向未分化癌的转化密切相关(如图1所示)。至于是否存在细胞增殖周期调控机制的其他途径，ret、ras等基因突变与细胞增殖周期调控机制异常是甲状腺滤泡细胞癌发生中的确切关系，并通过何种方式相互作用，则是有待阐明的问题。

    2.病理学  根据甲状腺癌的组织病理学特点，一般分为四种类型。

    (1)乳头状腺癌(papillary carcinoma)：是起源于甲状腺实质的恶性肿瘤。在甲状腺癌中此型最为多见，占50%～89%。常以40岁以内女性及15岁以下的少年儿童多见。其发病率可出现双峰，20岁或30岁前后为第1个高峰，晚年可再次出现高峰。女性与男性之比约为3∶1。一般细胞开始即为恶性。也有少数可由良性腺瘤恶变而来。癌肿多为单个结节，少数为多发或双侧结节，质地较硬，边界不规则，活动度差。肿块生长缓慢，多无明显的不适感，故就诊时，平均病程已达5年左右，甚至达10年以上。癌肿的大小变异很大，小的直径可小于1cm，坚硬，有时不能触及，常因转移至颈淋巴结而就诊，甚至在尸检时病理切片才得以证实为甲状腺癌。大的乳头状癌直径可达10cm，常因病程长易发生囊性变、纤维化及钙化。癌肿巨大可引起局部压迫症状，造成吞咽困难、呼吸困难及声音嘶哑。乳头状癌囊性变时，穿刺可抽出黄色液体，易误诊为囊肿。乳头状癌属低度恶性，转移较晚，易侵犯淋巴管，故早期多见颈淋巴结转移，尤多见于儿童。这种侵袭性损害进展缓慢，主要位于双侧颈部淋巴结，肿大的淋巴结可多年未被发现。晚期亦可转移至上纵隔或腋下淋巴结。肿块穿刺及淋巴结活检有助于诊断的确立。

    镜下肿瘤组织多呈乳头状结组成，乳头大小、长短不一，分支3级以上。乳头中心有纤维及血管，外被以单层或多层立方形癌细胞。核内染色质稀少而呈红颗粒状，分布均匀，似毛玻璃样，为本型特点(图2)。

    (2)滤泡性腺癌(follicular carcinoma)：是指有滤泡分化而无乳头状结构特点的甲状腺癌，其恶性程度高于乳头状癌，约占甲状腺癌的20%，仅次于乳头状癌而居第2位。主要见于中老年人，特别是40岁以上的女性。可发生在甲状腺瘤或结节性甲状腺肿的基础上。大体形态显示：有完整的包膜，大多为实性、肉样、质较软。肉眼不易发现包膜浸润，可以发生退行性变，包括出血、坏死、囊性变和纤维化等，常与良性滤泡性腺瘤相似而不易区分，甚至在病理冰冻切片时，诊断亦有一定困难。镜下瘤细胞分化不一，呈多样性改变。以滤泡结构为主要组织学特性，类似正常甲状腺的组织，也可以是无滤泡和胶样物的低分化改变，内有包膜及血管浸润(图3)。有的滤泡状腺癌的部分或大部分细胞是嗜酸性细胞，如以嗜酸性细胞为主的，可诊断为嗜酸性细胞腺癌。有时少部分的癌细胞类似透明细胞，为透明细胞癌。癌细胞生长缓慢，较易向周围浸润，属中度恶性，主要转移途径是血行转移至肺和骨。

    (3)髓样癌(medullary carcinoma)：起源于甲状腺C细胞(即滤泡旁细胞，parafficular cell)，属中度恶性肿瘤，约占甲状腺恶性肿瘤的3%～8%。癌细胞可呈圆形、多边形或梭形，但在同一个癌巢中癌细胞形态一致，无乳头及滤泡结构。胞浆内有嗜酸性颗粒及间质有淀粉样物质为本型特点。电镜下癌细胞浆中可见分泌颗粒。其首次命名由Hazard提出，其分类、分期方法很多，主要来源于欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)，全美甲状腺癌治疗协作研究组(NTCTCS)和甲状腺癌监视、流行病学和转归标准(SEER)等。甲状腺髓样癌一般可分为散发型和家族型两大类。散发型约占80%，家族型约占20%。其中家族型又可分为3种类型。MEN2A包括甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤及甲状旁腺功能亢进症。MEN2B包括甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤及黏膜神经瘤。第3类是与MEN无关的家族类型。甲状腺髓样癌为散发性，平均年龄约50岁，癌肿常为单发，多局限于一侧甲状腺。家族型常为双侧多发性。癌肿一般为圆形或椭圆形结节，质地较硬，边缘清楚，病程长短(数月至10多年)不一。癌肿易侵蚀甲状腺内淋巴管，经淋巴结转移，常转移的部位是颈部淋巴结、气管旁软组织、食管旁或纵隔淋巴结，可产生压迫症状及转移性肿块。也可经血行转移至肺、骨骼或肝脏。肿瘤及受累的淋巴结钙化是诊断的重要线索。甲状腺滤泡旁细胞属于APDD细胞系统(APUD瘤)。因此肿瘤能产生降钙素(CT)、5-羟色胺、舒血管肠肽(VIP)和前列腺素(如图4所示)等生物活性物质。可伴有顽固性腹泻、头晕、乏力、心动过速、心前区紧迫感、气急、面部潮红及血压下降等类癌综合征症状。当癌肿切除后腹泻等类癌综合征消失，复发转移时可重新出现。髓样癌具有诊断意义的标志物是血CT含量。特别是在家族型中，可通过CT测定来筛选家族成员。晚近，人们已用ret基因突变分析来诊断本病，并筛选家族成员中的高危对象。

    Girelli总结意大利1969～1986年78例甲状腺髓样癌的病历资料，其结果为：年龄15～89岁，平均45岁，男女比例为1∶2.9。散发型70例，3例为家族型非MEN型，3例为MEN2A型，2例为MEN2B型。平均追踪15.9年，死亡34例(其中4例死于与本病无关的其他疾病)。其平均存活期为6年，22例仍存活者的术后存活时间为10～24年，存活时间长短主要与肿瘤的分期和就诊治疗时的年龄有密切关系，早期治疗的疗效良好。五肽胃泌素试验和术后血CT正常的病人均无复发，而异常者却在术后不同时期内复发，血CT水平越高，复发越早。但亦有30%的病人仅有血CT升高(个别达15年之久)而无病灶复发。

    (4)未分化癌(undifferentiated carcinoma)：临床上包括巨细胞癌和小细胞及其他类型的恶性程度较高的甲状腺癌(鳞状细胞癌、腺样囊性癌、黏液腺癌以及分化不良的乳头状癌、滤泡状癌)。此型临床较为少见，是甲状腺肿瘤中恶性程度最高的一种，病情发展迅速，早期即发生局部淋巴结转移，或侵犯喉返神经，气管或食管，并常经血行转移至肺、骨等处(图5)常见于60～70岁的老年人，约占甲状腺癌的5%。发病前可有甲状腺肿或甲状腺结节，但短期内肿块迅速增大，并迅速发生广泛的局部浸润，形成双侧弥漫性甲状腺肿块。肿块局部皮肤温度增高，肿块大而硬，边界不清，并与周围组织粘连固定，伴有压痛。常转移至局部淋巴结而致淋巴结肿大。临床上可表现声音嘶哑、吞咽困难及呼吸困难。未分化癌除淋巴结转移外，也易经血行向远处播散。

临床表现：甲状腺癌早期临床表现不明显，患者或家人与医生偶然发现颈部甲状腺有质硬而高低不平的肿块，多无自觉症状，颈部肿块往往为非对称性硬块。经过一段时间，甲状腺结节肿块可逐渐增大，随吞咽上下活动，并可侵犯气管而固定，肿块易较早产生压迫症状，如伴有声音嘶哑，呼吸不畅，吞咽困难，或局部压痛等压迫症状，颈静脉受压时，可出现患侧静脉怒张与面部水肿等体征。特别在甲状腺肿大伴有单侧声带麻痹时，为甲状腺癌的特征之一。还可发生颈部淋巴结转移及远处转移，如肺转移与骨转移等，甚至发生病理性骨折。有些甲状腺肿块并不明显，而以颈、肋、骨骼的转移癌为突出症状。因此当颈部出现硬而固定的淋巴结节或肺和骨骼有原发灶不明的转移癌时，应仔细检查甲状腺。其甲状腺功能可为正常，晚期则多甲减。

    1.甲状腺乳头状癌的临床特点  甲状腺乳头状癌肿块一般较小，发展变化较慢，但早期就可有转移，往往首先发现的病变就可能是转移灶，40岁以前良性肿块比较多见，可能20～30年没有进展，晚期50～60岁以上病人则进展较快。

    甲状腺乳头状癌属低度恶性的肿瘤，是甲状腺癌中最常见的病理类型，占成年人甲状腺癌的60%～70%和儿童甲状腺癌的70%。甲状腺乳头状癌患者有多中心性病灶者超过20%，尤以儿童患者为多见。甲状腺乳头状癌的发病年龄较其他类型的甲状腺癌低。如果严格按照病理学的诊断标准，约2/3的甲状腺乳头状癌的病例实际上是混合性肿瘤，在其病灶中可发现不同比例的滤泡状癌的组分，这些病人的自然病程与乳头状癌相似，目前的分类标准将这部分患者归入乳头状癌中。

    (1)发病特点：发病高峰年龄为30～50岁，女性患者是男性患者的3倍。部分患者有颈部的同位素照射史，在外部射线所致的甲状腺癌中，85%为乳头状癌。由于恶性程度较低，人与癌瘤并存的病程可长达数年至十数年，甚至发生肺转移后，仍可带瘤生存。

    (2)临床表现：甲状腺乳头状癌表现为逐渐肿大的颈部肿块，肿块为无痛性，可能是被患者或医师无意中发现、或在B超等检查时发现。由于患者无明显的不适、肿瘤生长缓慢，故就诊时间通常较晚，且易误诊为良性病变。在病变的晚期，可出现不同程度的声音嘶哑、发音困难、吞咽困难和呼吸困难等。少部分患者也可以颈部的转移性肿块、肺转移灶症状为首发表现。一般而言，甲状腺乳头状癌的患者没有甲状腺功能的改变，但部分患者可出现甲亢。

    颈部体检时，特征性的表现是甲状腺内非对称性的肿物，质地较硬，边缘多较模糊，肿物表面凹凸不平。若肿块仍局限在甲状腺的腺体内，则肿块可随吞咽活动；若肿瘤侵犯了气管或周围组织，则肿块较为固定。

    (3)转移特点：甲状腺乳头状癌发生淋巴结转移时，多局限于甲状腺区域、或通过淋巴道转移至颈部或上纵隔，以锁骨上、颈静脉旁和气管旁的淋巴结多见，少数病例可出现腋窝淋巴结转移，部分病例可出现甲状腺峡部上方的哨兵淋巴结肿大，可能有约50%的患者发生区域淋巴结转移。

    少部分病例通过血行途径转移，主要为肺部转移，可在肺部形成几个肿瘤结节或使整个肺部呈现雪花状。乳头状癌肺部转移对肺功能影响少，患者可荷瘤维持相对正常的肺功能10～30年。部分肺转移病灶可有分泌甲状腺素的功能，成为甲状腺切除术后体内甲状腺素的唯一来源。肺部转移灶可逐渐进展，导致阻塞性和限制性肺病。远处转移还可发生在骨等处。

    2.甲状腺滤泡状癌的临床特点  滤泡癌发展也比较慢，特点是血行播散快，多有远处转移，可到骨组织及肺、肝等部位，由于其组织细胞学近似甲状腺滤泡结构，可具有吸碘功能，因此，少数病人可表现为甲亢，吸¹³¹I率升高，晚期肿瘤发展较大时，还可引起上腔静脉压迫综合征。恶性细胞学的表现不明显，诊断甲状腺滤泡状癌的可靠指标是血管和包膜侵犯，以及发生远处转移。手术时，可完整切除病灶的病例约为1/2～2/3。

    (1)发病特点：可发生于任何年龄，但中老年人较多，发病的高峰年龄为40～60岁。女性约3倍于男性。可能部分甲状腺滤泡状癌的病例是甲状腺滤泡性腺瘤转变而成。有些病例就诊时，已有明显的淋巴结转移或远处转移，甚至是远处骨转移的活检时才得出诊断。

    (2)临床表现：大部分病人的首发表现为甲状腺的肿物，肿物生长缓慢。体检时，肿物的质地中等，边界不清，表面不光滑。早期，甲状腺的活动度较好，肿瘤侵犯甲状腺邻近的组织后则固定。可出现不同程度的压迫症状，表现为声音嘶哑、发音困难、吞咽困难和呼吸困难等。局部淋巴结转移较少见。由于甲状腺滤泡状癌易发生血行转移，部分患者可能以转移症状，如股骨、脊柱的病理性骨折为首发症状。

    (3)转移特点：由于甲状腺滤泡状癌较多侵犯血管，可以发生局部侵犯和经血道远处转移，与甲状腺乳头状癌相比，发生颈部和纵隔区域的淋巴结转移较少，约为8%～13%。远处转移以肺部和骨骼转移为多，其他脏器，如脑、肝，膀胱和皮肤等也可累及。骨骼的转移灶多为溶骨性改变，较少出现成骨性改变。由于甲状腺滤泡状癌的转移灶常保留摄碘的功能，可有利于口服核素碘后，通过内照射进行放射治疗。有些转移灶可分泌甲状腺激素，甚至可过度分泌甲状腺激素。

    3.甲状腺髓样癌的临床特点  甲状腺C细胞起源于神经嵴，与肾上腺髓质细胞、肠的嗜铬细胞、胰岛细胞、垂体的促皮质细胞和促黑色素细胞等为同一起源，即所谓APUD细胞(amine precursor uptake and decarboxylation cell)。大部分的甲状腺髓样癌与定位于第10号染色体q11.2的RET癌基因有关。

    (1)发病特点和分型：本病恶性程度较高，可通过血道发生远处转移。依据遗传学特点和伴发的疾病，甲状腺髓样癌可分为四型。

    ①散发型：占70%～80%，非遗传型，家族中无类似疾病患者，也不会遗传给后代。一般以单侧发病多见，无伴发其他内分泌腺病变。高发年龄为40～60岁，男女发病的比例约为2∶3。50%左右的患者可发现其体细胞发生RET基因第918密码子突变，而且有该密码子突变者的预后较差。

    ②家族型：指有家族遗传倾向，但不伴有其他内分泌腺受累的患者。在所有类型中恶性度最低，高发年龄为40～50岁。其基因突变模式与MEN2A相同。

    ③MEN2A：MEN即多发性内分泌腺瘤(multiple endocrine neoplasia syndromes，MEN)，其中与甲状腺髓样癌有关的是MEN2A和MEN2B。MEN2A也称Sipple综合征，包括双侧甲状腺髓样癌或C细胞增生、嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进。本病为常染色体显性遗传，故男女发病率相似，高发年龄为30～40岁。超过97%的本型患者可发现生殖细胞突变，涉及RET基因第10和11外显子的609、611、618、620和630密码子。

    ④MEN2B：包括双侧甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤(常双侧发病，且为恶性)、黏液状神经瘤，但很少累及甲状旁腺。本病亦为常染色体显性遗传，男女发病率相似，高发年龄为30～40岁。几乎所有病例都可发现RET基因第16外显子中的第918密码子发生突变。

    (2)临床表现：大部分病人首诊时，主要表现是甲状腺的无痛性硬实结节，局部淋巴结肿大，有时淋巴结肿大成为首发症状。甲状腺髓样癌的临床表现有多样性的特点，如伴有异源性ACTH、前列腺素和血清素时，可产生不同的症状。如表现与癌分泌的前列腺素(prostaglandin)、肠血管活性肽(vasoative intertinal peptid)或血清素(Serotonin)有关的腹泻、腹痛及面部潮红。癌细胞分泌大量降钙素，血清降钙素水平明显增高，这是该病的最大特点，因而降钙素成为诊断性标志物。正常人血清降钙素低于0.1～0.2ng/ml，超于0.6ng/ml，则应考虑C细胞增生或髓样癌。但血钙水平并不降低，因降钙素对血钙水平的调节作用远不如甲状旁腺激素强大。若同时伴发嗜铬细胞瘤、甲状旁腺瘤或增生，以及神经节瘤或黏膜神经瘤，即为MEN。

    体检时甲状腺肿物坚实，边界不清，表面不光滑。散发型的患者多为一侧甲状腺肿物，而家族型及MEN2的患者可为双侧甲状腺肿物。本病的早期，肿物活动较好，晚期侵犯了邻近组织后则较为固定。此时可出现不同程度的压迫症状，如声音嘶哑、发音困难、吞咽困难和呼吸困难等症状。

    (3)转移特点：甲状腺髓样癌的早期即侵犯甲状腺的淋巴管，并很快向腺体外的其他部位以及颈部淋巴结转移，也可通过血道发生远处转移，转移至肺、肝、骨和肾上腺髓质等，这可能与髓样癌缺乏包膜有关。

    4.甲状腺未分化癌的临床特点

    (1)发病特点：甲状腺未分化癌为高度恶性肿瘤，占甲状腺癌的2%～3%，也有报道认为5%～14%。该病多见于老年患者，发病年龄多超过65岁，年轻人则较少见。男女患者比例为2∶1。根据病理组织学，来源于滤泡细胞的甲状腺未分化癌还可分为巨细胞、梭形细胞、多核细胞、透明细胞、多形细胞、圆形细胞等类型，其中以巨细胞及梭形细胞为多。有人认为小细胞型不属于未分化癌。部分未分化癌可由DTC转化而来，也可在同一病例中同时存在分化型和未分化型癌。有作者报道同时存在三种病理形态的典型过渡性病人，包括滤泡性腺瘤、滤泡状腺癌及未分化癌，并有肱二头肌的转移癌，虽行颈淋巴结清扫及肱二头肌切除，仍发生肺转移而死亡。

    (2)临床表现：绝大部分患者表现为进行性颈部肿块，约占64%～80%。部分患者可追溯到20多年前的颈部射线照射史。临床表现包括：①突然发生颈部肿物，而发病前并无甲状腺肿大，肿块硬实、表面凹凸不平、边界不清、活动度差，且迅速增大；②甲状腺肿大、声嘶、呼吸及吞咽障碍，可伴有远处转移；③已有多年的甲状腺肿块病史，但甲状腺肿块突然急速增大，并变得坚硬如石；④已有未经治疗的DTC，在经一段时间后迅速增大，并伴有区域淋巴结肿大。

    (3)转移特点：由于甲状腺未分化癌的恶性程度高，病情发展非常迅速，侵犯周围的组织器官，如气管、食管、颈部的神经和血管等，甚至在气管与食管间隙形成肿块，导致呼吸和吞咽障碍。据统计，首诊时已有颈部淋巴结转移的患者为90%，气管受侵犯的患者为25%，通过血道已发生肺转移的患者为50%。

    5.少见的甲状腺癌

    (1)甲状腺淋巴瘤：甲状腺淋巴瘤的发病率低，占原发性甲状腺肿瘤的5%以下，主要为非霍奇金淋巴瘤。发病的平均年龄约60岁，男女患者比例为(2～3)∶1。与其他甲状腺肿瘤不同，除快速增大的甲状腺肿块外，本病常伴有明显的局部症状，如声音嘶哑。而且声音嘶哑可能并不伴有声带麻痹，呼吸困难和吞咽困难等。同时可有腋窝、腹股沟区淋巴结肿大，非霍奇金淋巴瘤属于网状内皮系统生长的多中心肿瘤，所以肝、脾亦可肿大。部分病例可伴有甲减，发生率从0～60%。30%～70%的患者合并HT。

    (2)甲状腺转移癌：原发全身其他部位的恶性肿瘤可转移至甲状腺，如乳腺癌、食道癌、肺癌等。中山大学第一附属医院收治了甲状腺的转移癌7例，包括肺癌3例、食道癌2例、鼻咽癌1例和下肢软骨肉瘤1例。多数患者出现甲状腺转移癌时，已有较明显的原发肿瘤症状。

    (3)甲状腺鳞癌：甲状腺鳞癌较罕见，约占甲状腺恶性肿瘤的1%，在人群中的发生率约为2%～3%。文献报道的病例约100例，主要来源于日本。中山大学第一附属医院收治10例。甲状腺鳞癌多源于甲状腺滤泡上皮鳞状化生后的恶变，也可以是甲状腺乳头状癌广泛化生，还可以来自甲状腺舌骨管或腮裂组织。近年来发现，部分原发性甲状腺鳞状上皮癌伴有胸腺样成分(carcinoma showing thymus-like element，CASTLE)，来自异位胸腺或腮裂囊残留组织，其预后较好。甲状腺鳞癌多见于中老年人，发病年龄多超过50岁，无明显性别差异。肿瘤生长迅速，较早出现侵犯和压迫周围器官的症状，即声音嘶哑、呼吸和吞咽困难等症状。肿瘤多位于腺体一叶，晚期侵犯两侧叶，质地硬，固定，边界不清，伴有气管受压、移位，颈部淋巴结肿大。病程发展快，预后差，目前治疗方法是尽量切除肿瘤加根治性手术或放射治疗。

鉴别诊断：诊断甲状腺结节的关键是鉴别结节的性质，诊断甲状腺癌前，应与以下疾病进行鉴别：

    1.结节性甲状腺肿  一般有缺碘的基础，中年妇女多见，病史较长，病变常累及双侧甲状腺，呈多发结节，结节大小不一，平滑，质软，结节一般无压迫症状，部分结节发生囊性变。部分患者可合并甲亢。服用甲状腺制剂后，腺体可对称性缩小。发生癌变时，甲状腺肿块迅速增大并使周围组织浸润，肿块坚实，活动性差。如压迫喉反神经可出现声嘶。还可出现甲状腺上下淋巴结肿大，继而颈深淋巴结，锁骨上淋巴结转移。

    2.甲状腺炎  各种类型的甲状腺炎都可能误诊为甲状腺癌。因为两者在临床表现、肉眼检查很相似，如甲状腺不对称性增大，结节状、韧实，与周围组织粘连和固定，但光镜下的表现不同。

    (1)亚急性甲状腺炎：常继发于上呼吸道感染，甲状腺滤泡的破坏，释放出胶体、引起甲状腺组织内的异物样反应。部分患者发病较急，有体温升高，甲状腺肿大、疼痛并放射至耳枕部。多数患者病情较轻，一侧甲状腺变硬，伴有轻压痛，数周后可累及另一侧甲状腺；有的病例可在数月内反复缓解、发作。基础代谢率升高，血清T₃、T₄可略升高，但甲状腺¹³¹I吸收率显著降低，这种分离现象有诊断价值。用肾上腺皮质激素及甲状腺素补充治疗效果较好。大多数病例可根据典型的临床表现诊断。

    (2)慢性淋巴性甲状腺炎：多发生在40岁以上妇女，双侧甲状腺慢性、进行性肿大，橡皮样硬度，表面有结节，一般与周围组织不粘连或固定，颈淋巴结无肿大。临床上难与甲状腺癌鉴别，而且部分与甲状腺癌并存。部分患者有甲减的表现，如黏液性水肿。甲状腺扫描可见¹³¹I分布稀疏，甲状腺抗体明显升高。

    (3)硬化性甲状腺炎(Riedel病)：又称纤维性甲状腺炎，为全身慢性纤维增殖性疾病局部表现。常发生于50岁左右的妇女。病史长，平均2～3年，基础代谢正常或稍高。甲状腺普遍性增大，质硬如木样，但保持甲状腺原来的外形。本病有进行性发展的倾向，常与周围组织固定并出现压迫症状，表现为呼吸紧迫、困难和声嘶等，难与甲状腺癌鉴别。

    3.多发性内分泌腺瘤

    (1)MEN 2A型：为单侧或双侧肾上腺嗜铬细胞瘤、并有甲状旁腺亢进症，患者多有家族史。如血清降钙素水平升高，在C细胞增殖阶段就可以认为髓样癌存在。位于肾上腺髓质的病变先是增生，然后才发生嗜铬细胞瘤。嗜铬细胞瘤常在双侧发生(＞50%)，且分泌儿茶酚胺。增生阶段较少产生相应的临床症状，儿茶酚胺异常增高时，可出现心悸、多汗、阵发性高血压、头痛等症状。MEN 2A伴有皮肤苔藓淀粉样变，可出现于甲状腺髓样癌之前，作局部病变的病理检查，可见表皮与真皮间有淀粉样物沉积，产生原因未明。如患者背部发生皮肤的苔藓样病变、痒感，可能预示髓样癌。

    (2)MEN 2B型：为甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤及多发性神经节瘤综合征，包括舌背或眼结膜下黏膜神经瘤、唇变厚，Marfanoid体型(体型瘦长、皮下脂肪少，肌肉发育差、股骨骺发育迟缓、上下肢比例失调及漏斗胸等)及胃肠道多发神经节瘤。家族性患者的儿童期，可出现肠梗阻或腹泻。MEN 2B型较MEN2A进展快，较早出现转移。在甲状腺癌手术时，病变可能已扩展到颈部以外。半数MEN2B患者有嗜铬细胞瘤，但仅少数为恶性。MEN2B患者可有一些内分泌功能紊乱的症状，如腹泻、库欣综合征。合并嗜铬细胞瘤者，往往为双侧性，且常因嗜铬细胞突然死亡。故MEN综合征，应先处理嗜铬细胞瘤，术后再择期切除甲状腺髓样癌。合并肾上腺皮质醇增多症时，应先处理甲状腺髓样癌。若能彻底切除甲状腺髓样癌，皮质醇增多症多可缓解。家族性MEN2B恶性度较高，预后差，MEN 2A型较好，散发型居中。

治疗：

    1.非手术治疗  甲状腺癌最有效、最主要的治疗方法为手术。合适的手术范围是治疗成败的关键。但不可否认，术后的多种非手术辅助治疗对长期生存率及复发率，特别是高危组病人有很大的影响。其次，某些不能完整切除的甲状腺癌，如局部固定、肿瘤浸润重要组织器官，或不能切除的恶性程度甚高的甲状腺癌，如已浸润腺体外组织、局部固定的甲状腺未分化癌，以及已有远处转移或局部复发无法切除的肿瘤，非手术的辅助治疗尚有缓解症状，延长寿命的效果。

    (1)分化型甲状腺癌的促甲状腺素抑制疗法：DTC术后正确应用促甲状腺素(TSH)抑制疗法可使多数患者获得良好的疗效，局部复发率及远处转移率明显下降。30年生存率也明显提高。

    ①TSH抑制疗法的机制：尽管现已发现许多刺激甲状腺生长的因子以及与甲状腺肿瘤有关的基因，如表皮生长因子(EGF)及其受体(EGFr)、甲状腺刺激免疫球蛋白(TSIs)、原始肿瘤基因(如C-erB2、ras、C-myc)等，但仍以TSH最为重要。TSH通过其受体，刺激甲状腺滤泡摄碘及促进碘的有机化、合成TG。同时，通过腺苷环化酶(adenylate cyclase)使细胞内的单磷酸环化酶(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)增加，导致胞浆蛋白磷酸化和增加细胞核的复制能力，从而加速肿瘤恶化。当甲状腺癌肿已形成，腺苷环化酶已增高，再抑制TSH时，反应性便降低。因此，TSH抑制疗法对已形成的癌肿并无治疗作用，但可延缓其发展。而对未形成的肿瘤具一定程度的预防作用。故手术去除原发病灶是首要的，而且，只有去除了原发灶，抑制疗法才可能有较好的疗效。

    现已证实，在滤泡细胞源性DTC中均有TSH受体，体外实验也发现此受体对TSH刺激有反应。在大鼠实验中证实TSH可促成甲状腺肿瘤，服用甲状腺素抑制TSH可预防甲状腺肿瘤产生。其次，TSH尚可刺激磷脂酰肌酐磷酸激酶(phosphate-dylinositol phophokinase C，PKC)系统，特别在缺碘时，促使甲状腺结节形成。

    Dunhill(1937)首先提出应用抑制TSH的方法治疗甲状腺癌。Crile(1957)将其命名为TSH抑制疗法(简称抑制疗法)，并广泛应用于已有转移的DTC，以及预防已切除的肿瘤复发。

    甲状腺素对TSH具负反馈作用，是实施抑制疗法的基础。循环中的甲状腺素有三碘甲腺原氨酸(T₃)与四碘甲腺原氨酸(T₄)。T₃约占20%，但生理功能相当于T₄的3～5倍。T₄占80%，主要由肝、肾等甲状腺外产生。若为求10年生存率，80%的甲状腺乳头状癌及滤泡状癌对各种治疗均有很好的疗效。而抑制疗法的缺点是应用甲状腺素的剂量过多，可造成诸多危害，另外，使用半衰期较长的制剂如甲状腺粉(片)、左甲状腺素钠也对随时须作核素碘扫描的随访病人带来不便。因此，有的学者反对抑制治疗，但比较30年生存率，抑制疗法组明显高于对照组。因此，如指征、疗程、制剂的选择掌握恰当，注意及避免各种不良反应，抑制疗法的确有肯定的价值。

    ②TSH抑制疗法的实施：

    A.治疗指征：由于高危组DTC 的预后不及低危组，而甲状腺素对心脏耗氧的增加及导致骨质疏松，因此抑制疗法的最佳指征是年龄＜65岁、无心血管疾病的DTC，尤其是高危组及绝经期前妇女。

    其次，DTC作全甲状腺切除术后也应使用抑制疗法，特别在容易复发的术后5年内。由于长期抑制疗法具潜在性缺陷，必须根据局部复发或全身转移的可能性评估，作出个体化处理，当存在某些预后不佳因素时，应给予抑制疗法，如不摄碘的甲状腺癌、年龄＞40岁、肿块直径＞4cm，侵犯包膜等。

    B.制剂的选择：目前常用制剂为左甲状腺素钠(1evothyroxine，L-T₄)，半衰期较长，约7天，而碘塞罗宁(T₃)的半衰期仅24h，对于随时须作核素扫描的高危组病人有利，以缩短检查前停药时间，及时作扫描检查。

    左甲状腺素钠(L-T₄)制剂纯净，甲状腺素的含量精确，无过敏反应之虞，但价格昂贵。故在经济条件较差的地区，生物制剂甲状腺粉(片)虽其制剂粗糙、甲状腺素含量不甚精确，但因其价廉，仍有应用价值。一旦条件许可，须将甲状腺粉(片)与左甲状腺素钠(L-T₄)互换时也很方便。二者互换的对等剂量约为甲状腺粉(片)40mg相当于左甲状腺素钠(L-T₄)100µg。二者半衰期也相似。

    C.剂量的掌握：应根据高敏度免疫测定法测得的血清中TSH(S-TSH)浓度及T₃、T₄、FT₃特别是FT₄的浓度决定。要求S-TSH降到一定的值，而T₃、T₄、FT₃及FT₄维持在正常范围内。根据需要将抑制疗法分为全抑制疗法及部分抑制疗法两种。前者要求S-TSH在正常低值以下，通常为＜0.3µU/ml，甚至＜0.01µU/ml。后者要求S-TSH在正常低值范围内，常在0.3～1.0µU/ml(S-TSH正常参考值为0.3～6.3µU/ml)。

    美国临床内分泌协会和美国甲状腺协会推荐的方案为对低危组病人(表4，5)，即MACIS积分＜6.0、或AJCC Ⅰ期者作部分抑制治疗，使TSH小于正常低值；对中危组病人，即MACIS积分6.0～6.9、或AJCCⅡ期、或只有淋巴转移的Ⅲ期乳头状癌作全抑制治疗，但不应出现临床甲亢；对高危组者病人，即MACISS积分＞7.0、或AJCCⅣ期允许在抑制疗法时伴有甲亢，但要密切监察其并发症，特别是绝经期妇女的骨质疏松。

    此外，甲状腺素的剂量须随年龄的增加而减少，以免骨质疏松，心肌耗氧增加之虞。但有以下因素时剂量必须增加：a.胃肠道吸收不良者：如肝硬化、短肠综合征等。b.同时服用某些阻止T₄吸收的药物：如氢氧化铝、硫糖铝、硫酸亚铁、洛伐他汀(1ovastatin-降胆固醇药)、考来烯胺(消胆胺)等。c.同时服用某些阻断T₃向T₄外周转化的药物者：如胺碘酮(乙胺碘肤酮)。d.同时服用抑制非去碘化T₄清除的药物：如哌替啶、卡马西平、利福平等。e.硒缺乏者。f.妊娠。

    甲状腺癌术后初期或高危组病人的治疗应采用全抑制疗法，每天左甲状腺素钠(L-T₄)有效剂量为＜60岁：2.2µg/kg；＞60岁：1.5～1.8µg/kg。常用的初始剂量约为左甲状腺素钠(L-T₄) 50～100µg/d或甲状腺粉(片)20～40mg/d。但其敏感度有个体差异，须随甲状腺功能的测定值调整剂量。低危组病人只需部分抑制疗法即可。

    D.治疗时限：术后何时给药尚未统一。有作者主张手术结束后即开始服用甲状腺素。有研究表明，不论单侧或双侧甲状腺叶切除，术后3周内血清甲状腺素水平基本处在正常范围内，不会产生甲减的临床表现。而且临床观察到部分病人术后数日内有心率增快、多汗的表现，尤以单侧切除者多见，且术后5天左右T₄和FT₄并不明显降低。因此，早期给予外源性激素可能会进一步升高体内激素水平，加重上述症状。其次，部分病人术后短期内S-TSH尚处于短暂抑制状态，故从抑制角度讲，早期服药尚不合适，应待术中释放激素的效应消失后再开始给药。根据临床观察发现，单侧甲状腺切除的病人术后3周、双侧甲状腺切除者术后2周S-TSH水平才明显升高，超出正常范围上限一倍，因此建议在术后2～3周起，即单侧甲状腺切除术后3周起，双侧甲状腺切除术后2周起给予抑制疗法较为妥当。

    至于服用期限，高危组病人最好终身服用，而低危组因术后最初5年为容易复发时间。因此，在术后5年内可施行全抑制治疗，并严密随访，定期作病理学检查、颈部B超、核素扫描、胸片、CT、ECT等影像学检查。若无复发，5年后可作部分抑制治疗或不予治疗。若有转移或复发时再作手术切除或其他非手术疗法。若初次手术为甲状腺全切除，或术后已作核素碘消融治疗，将残留甲状腺已全部毁灭，则在随访时监测血清TG水平极有意义。在抑制疗法有效时，TG不应增高。一旦在S-TSH测定提示有效的抑制疗法停止4～6周后，血清TG增高＞5ng/ml，必须警惕肿瘤复发或转移。在无功能的甲状腺癌作了全甲状腺切除后，血清TG水平比核素扫描还敏感。此时，即使核素扫描阴性，也不能完全除外癌肿转移，Duren等认为TG的敏感性及特异性达91%及99%，由于TG由TSH刺激甲状腺滤泡所致，因此任何使甲状腺功能增加的疾病均可增高，如结节性甲状腺肿、甲状腺炎等。因此，当存在有功能的甲状腺滤泡时，TG增高并不意味有恶性肿瘤。

    ③抑制疗法的不良反应：只要甲状腺素的剂量恰当，大多无甚不良反应。一旦剂量过大可造成以下三种危害，必须预防。

    A.甲状腺功能亢进(甲亢)或亚临床型甲亢：只要定期复查甲状腺功能，使T₃、T₄、FT₃特别是FT₄维持在正常范围内，便可避免此不良反应。

    B.骨质疏松：表现为骨痛、血钙、尿钙增高及骨质疏松，血清甲状旁腺激素降低，特别在摄钙不足、饮酒、烟瘾、激素依赖者及绝经期妇女中容易发生。

    C.心肌耗氧量增加，促发心绞痛，甚至心肌梗死。因此，对伴有冠状动脉硬化性心脏病、高血压性心脏病或老年患者，以及伴心房纤维性颤动时必须慎用或弃用抑制疗法。

    ④抑制疗法的疗效：抑制疗法使甲状腺乳头状及滤泡状腺癌的复发率及与甲状腺癌相关的死亡率减少，甚至在老年进展期病人中已获证实。但对后期病变的疗效不及前期。近日按国际分类法总结14个中心683例回顾性分析，提示无论对Ⅲ、Ⅳ期与Ⅰ、Ⅱ期的乳头状癌均可明显减少复发率及延长生存期。Mazzaferri回顾性分析一组DTC资料，显示术后应用左甲状腺素钠(L-T₄)抑制疗法者累计复发率为17%，而对照组达34%。提示抑制疗法具减少肿瘤复发的作用。此外，尽管抑制疗法组与对照组的10年生存率无明显差异，但30年生存率显示抑制疗法组明显优于对照组。

    (2)核素碘治疗：核素碘(¹³¹I、¹²³I)分别放射γ-射线及β射线，均可被γ-照相机探测，组织对γ-射线的吸收甚微，而对甲状腺滤泡或癌肿起毁坏作用的都是高能量且射程仅0.5cm的β射线。

    口服核素碘后上消化道能迅速吸收，经血循环到达某些组织并浓集，且以功能性钠-碘迁移(Sodiurn-iodide transporter，NIS)表达。在正常甲状腺、甲状腺癌、乳腺、唾液腺、胃、结肠、肾脏中均有表达，最后由尿、粪排出。碘的摄取与TSH、NIS表达上调及功能有关。一般正常的甲状腺滤泡摄碘能力最强，病变组织的滤泡越多、越完整、胶质越多摄碘能力越强，疗效也最好。滤泡状腺癌的吸碘最多，疗效最好，乳头状腺癌摄碘较好，疗效也较好；髓样癌摄碘甚少或几乎不摄碘，故疗效更差；因未分化癌不摄碘，故几乎不用核素碘治疗。

    ①分化型甲状腺癌的核素碘治疗：某些DTC，如乳头状、滤泡状、乳头-滤泡状混合性癌、Hurthle细胞癌、尤其是滤泡状癌约75%具明显摄碘并浓缩碘功能。而核素碘对正常甲状腺及能摄碘的癌细胞具强大的放射性杀伤力，因此这些甲状腺癌具良好的疗效，但必须在至少去负荷手术后才能发挥其最大作用。，即只能作为DTC的辅助治疗。

    由于核素碘伴有一定的不良反应，因此，DTC术后是否均须行核素碘治疗仍有争论。反对者的意见认为DTC在施行甲状腺近全切除术后加用抑制疗法，10年生存率已相当高，而且Crile(1988年)认为抑制疗法的疗效与核素碘相仿。前者价廉、方便、安全。但Cady(1983年)认为核素碘的疗效胜于抑制疗法。Mazzaferri(1981年)分析576例直径＞1.5cm的甲状腺乳头状癌病人的局部复发率，发现术后用核素碘加上抑制疗法者为6.4%，单独应用抑制疗法者为13.1%，二种疗法均不用者达40%。表明核素碘明显减少术后的复发。Leeper(1973年)分析甲状腺滤泡状癌的5年生存率，发现术后行核素碘治疗组达100%，而对照组仅33.3%。

    近年来越来越多的学者重视核素碘的治疗，但因其对低分化及未分化甲状腺癌的疗效极差，较少应用。

    根据治疗目的，核素碘的治疗可分为甲状腺切除术后的消融(ablation)疗法，及发现转移而无法再手术的内照射治疗两种。

    A.消融疗法：消融疗法系在DTC作甲状腺近全切除术后，应用核素碘销毁残留的正常甲状腺，达到甲状腺全切除的目的，而无甲状腺全切除术的众多并发症，如甲状旁腺功能减退、喉返神经、喉上神经损伤等。同时，无须另外再服用核素碘及其他准备。在消融治疗后5～10天再作扫描，通常可发现以2mCi小剂量¹³¹I所作的诊断性扫描不能探及的病灶，可发现24%～39%术中及胸片不能发现的转移灶，故兼有进一步诊断转移灶的作用。

    基于消融疗法所用的核素碘剂量较大，故术后是否均须用此疗法尚有争议。目前大多认为对Ⅰ、Ⅱ期甲状腺癌术后并无消融的必要。因为，此疗法并不能改善长期生存率及肿瘤复发率。但Mazzaferri分析946例乳头状癌的30年随访资料，发现消融组与对照组相比，Ⅱ、Ⅲ期病人的肿瘤复发率(16% vs 38%)及癌肿死亡率(3% vs 9%)明显降低。因此，他们认为若求30年生存率，应考虑术后消融疗法。但Mayo医院认为，只要初期手术范围恰当，对低危组病人，特别是乳头状癌患者，术后消融疗法的意义不大。他们报告与Mazzaferri报告病期相同、但初期都作甲状腺近全切除的1542例，发现术后永久性甲状旁腺功能减退的发生率为2%，永久性喉返神经损害发生率为1%，30年复发率也仅为19.1%，而术后消融组也有16.6%(P=0.89)。但30年死亡率在两组分别为7.8%及5.9%，无明显差别(P=0.43)。但他们也主张在中、高危组的病人中，滤泡状特别是Hurthle细胞甲状腺癌，应作术后消融治疗，以达到早期发现转移灶及延长寿命的作用。此外，完全消融后血清TG一旦升高，特别是在TSH增高时便可考虑有转移的可能，应及早处理。为此，近年在适当剂量的控制下术后消融疗法已被广泛接受。

    采用消融疗法的意义在于：a.甲状腺本身系多病灶性，根据甲状腺全切除标本的连续病理切片证实，对侧腺体的隐性癌肿发生率高达10%～25%，甚至80%。因此甲状腺近全切除术不能保证切除所有的隐性病灶。鉴于甲状腺全切除术的并发症明显增多，因此可选择以核素碘消融甲状腺近全切除术后残留的腺体，既可达到全切除的目的，消除所有腺内隐性病灶，又无众多的甲状腺全切除的并发症，还可达到早期诊断难以发现的转移病灶，并及早行进一步治疗。b.已发现残留的DTC病灶可转化为未分化癌，若术后采用消融治疗，可减少此种转化的可能。

    a.指征：Ⅱ、Ⅲ期DTC；术后发现颈部有残留病灶而再手术有困难者；当发现远处转移，而初次手术仍残留部分甲状腺时，作为进一步核素碘治疗的准备。

    b.消融时机：通常以术后2～3周最为恰当。因在甲状腺近全切除后2～3周，TSH才增高达30µU/ml，此时，局限性转移灶或残留的病灶摄碘能力最强。核素碘的疗效最佳。若TSH过高，＞50µU/ml时，反而抑制核素碘的吸收。

    c.消融剂量消融成功的指标为：48h摄碘量＜1%；消融后甲状腺扫描不显影。

    在一定范围内，核素碘的剂量与消融的有效率成正相关。30mCi的¹³¹I消融有效率为53%，100～150mCi为85%～95%。但剂量也与并发症成正相关，过大的剂量并不增加疗效。因此对消融治疗中核素碘的合适剂量有争论，由于初次剂量越大，消融有效率越高，重复治疗次数减少，Balc等建议初次应用核素碘的合适剂量应≥30mCi，Beieraltes认为，当服用1～5mCi的核素碘，进行诊断性扫描不能显示隐性转移灶时，特别是术前摄碘率＜4%时，须应用100～149mCi大剂量核素碘治疗。但更多学者认为剂量应个体化，初次治疗宁可应用较安全的剂量，必要时在初次核素碘治疗6～12个月后，再追加75～100mCi或分次消融治疗，以求安全有效。

    B.不能切除的原发灶、残留灶、复发或远处转移灶的核素碘治疗  在发现局部复发，或发生颈部淋巴结转移时，应首选再次手术治疗。对已无手术条件，或伴肝、肺、骨、脑等远处转移者，以及不能手术的原发病灶，只要局部能摄碘均可采用核素碘治疗。通常先用30～75mCi的¹³¹I治疗，然后再用较大剂量的核素治疗，剂量依临床表现而定。常用量为150～250mCi，最大剂量为800～1000mCi，但副作用极大。

    核素碘治疗对复发、残留及转移灶的疗效明显，尤其是有约70%的甲状腺滤泡状癌有效。特别是能延长伴有骨、肺转移者的生存期，对儿童、青年患者的疗效更好。Nemec发现，具摄碘功能的甲状腺乳头状癌肺转移时，应用核素碘治疗后，10年生存率可达74%，而无摄碘功能者仅6%。Mazzaferri发现，在DTC伴骨、肺等远处转移的806例中，5～10年生存率在核素碘治疗的具摄碘功能者为79%，而不摄碘者仅为55%。

    甲状腺癌的摄碘率明显影响核素碘的疗效。可能影响DTC的摄碘率的因素有：a.年龄，年轻者甲状腺癌的摄碘率高于年老者。b.甲状腺全切除后，伴有轻度甲状腺功能减退者的转移灶常伴甲状腺功能而易吸碘。c.甲状腺残留量。d.血清TSH水平在一定范围内与吸碘成正比，其中30～50µU/ml为最佳，＞50µU/ml时反而与摄碘率成反比。e.治疗中加服碳酸锂，可抑制甲状腺释放碘而不改变碘的摄取功能，故可增加核素碘的疗效。

    此外，核素碘的疗效还与以下因素有关：a.非浸润性而有淋巴结转移者的核素碘的疗效较好，而具周围组织浸润能力的DTC的核素碘的疗效较差。b.无临床表现，但被核素扫描发现的小灶性肺转移疗效较好，可减少50%的死亡率，而其他影像学发现的肺转移灶，死亡率是核素扫描发现小灶性肺转移的6倍，疗效较差。而影像学发现骨转移时，疗效更差，治愈率仅7%，而改善率仅36%。甲状腺癌的转移灶出现临床表现时，疗效也差。c.应用核素碘治疗脑、脊髓转移时，对水肿造成的神经损害，可应用肾上腺皮质激素或重组人类促甲状腺素(rhTSH)预防，防止严重的后果产生。

    ②髓样癌的核素碘治疗：家族性甲状腺髓样癌ⅡA型(MENⅡA)的预后较散发性好。MENⅡA的10年生存率为80%，散发性为55%。但家族性甲状腺髓样癌ⅡB型较差，10年生存率仅50%。MENⅡA型若肿瘤局限于腺体内，又作甲状腺全切除者，10年生存率达95%以上。若初次手术时已有腺外侵犯、肿瘤残留或复发者的预后欠佳。

    通常认为髓样癌不摄取碘，核素碘对其无治疗作用。但有作者认为，当残留腺体内癌肿复发，尽管导致髓样癌的C细胞不摄碘，但正常甲状腺滤泡具摄碘功能，可照射附近C细胞，所谓旁观(bystander)效应达到一定的疗效。但也有人对此效应持反对意见。

    若初次手术发现肿瘤局限在腺体内，未作甲状腺全切除而术后血清降钙素增高、影像学检查未能发现明显腺外转移病灶时，说明残留腺体内可能有隐性病灶，核素碘仍可作为有价值的辅助治疗，并大多能延长生存期。也有人主张在甲状腺全切除后，对残留的局灶性病灶用150mCi的核素碘治疗，但疗效并不可靠。但对已有明显的甲状腺体外，如骨、肺、肝、淋巴等转移的髓样癌，核素碘治疗并不适用，因转移灶内只有不摄碘的癌变C细胞，而没有具摄碘功能的正常甲状腺滤泡。

    ③核素碘治疗的并发症：

    A.早期并发症：好发于服药后三周内，小剂量(＜30mCi)核素碘治疗时极少发生。当剂量＞150～200mCi时发生率便增高。

    a.急性放射病：发生率＜1%，好发于服药后12h内。表现为乏力、头痛、恶心、呕吐。

    b.唾液腺炎：发生率约5%～10%，可在服药后即刻或数天后发生。轻度症状为味觉改变，严重时可有腮腺、颌下腺、舌下腺等唾液腺肿痛。一般症状持续数天，而味觉改变可持续数周或数月。

    c.短暂的放射性胃炎：极少见，于口服药物后1/2～1h内产生，表现为恶心、呕吐。

    d.放射性膀胱炎：表现为膀胱刺激症状。服药后应每小时应饮水1～2杯，保持每2～3小时排空膀胱1次，如服药24h内饮水不够，或未及时排空膀胱，可发生放射性膀胱炎。

    e.腹部不适及轻度腹泻：好发于服药后第1～2天。

    f.颈部水肿：常见于消融疗法后，好发于残留甲状腺较多，且摄碘良好时，表现为类似血管神经性的颈部水肿。

    g.短暂性甲亢：核素碘导致甲状腺大量破坏，甲状腺素快速释放可致短暂性甲亢。特别好发于疗效极佳的高功能性甲状腺癌广泛转移作核素碘治疗时。严重时可表现为甲亢危象。好发于治疗开始后1～2周，肿瘤消退时。

    h.骨髓抑制：几乎均有产生，特别在剂量过大时，可导致严重的骨髓抑制。

    i.暂时性喉返神经麻痹：在甲状腺近全切除后作核素消融疗法时产生。

    k.肿瘤转移灶出血、水肿：在脑转移的病人中可导致致命性出血，也可造成致命性脑水肿。因此，在脑转移应用核素碘治疗前，应使用肾上腺皮质激素预防。

    B.后期并发症：治疗3个月后产生的并发症为后期并发症。

    a.放射性肺炎和肺纤维化：好发于摄碘功能良好的肺广泛转移者，特别是剂量过大时。预防方法有：48h内的核素碘剂量控制在80mCi内；治疗前应用肾上腺皮质激素。

    b.持久性骨髓抑制：极少见。仅发生于骨转移应用的核素碘剂量过大时。

    c.白血病：少见，发生率＜2%。Maron等在2753例中仅发生14例(0.5%)。最常见的类型为急性粒细胞性白血病。常因剂量超大所致(总量＞500mCi)，尤在50岁以上的老人中发生。最佳预防方法是延长核素碘的治疗期达6～12个月。

    d.精(卵)子减少或无功能症：好发于20岁以下患者。小剂量核素碘治疗时可致暂时性精(卵)子减少症。而大剂量可致永久性精(卵)子减少症。当核素碘剂量为200mCi，长期随访可发现12%不育、1.4%流产、8%早熟、1.4%先天性畸形。因此建议应在治疗后6个月才妊娠。

    f.膀胱癌：极少发生，超大剂量(＞800mCi)、间歇期＜1年的核素碘治疗所致。

    g.分化型甲状腺癌转化为未分化癌：大多数认为系癌肿本身转化，并非核素碘所致。

    (3)放射治疗：放射治疗(即外照射治疗)对控制甲状腺癌的残留病灶及某些转移灶有一定疗效，特别是对一些不摄取核素碘的病灶，如梭形细胞及巨细胞癌更是理想治疗方法。若病人能耐受，可与核素碘治疗联合应用。未分化癌具有一定的放射敏感性，可采用放射线治疗。乳头状、滤泡状及髓样癌一般不采用放疗。但当乳头状、滤泡状癌组织无摄碘功能、或髓样癌术后有高CT状态及难以切除的复发癌、残余癌和骨转移癌，亦可用外放射治疗。

    ①指征：放射治疗的最佳指征是经过手术但残留了不摄碘的病灶。它能延长生存期及减少局部复发率，但对完全不能手术切除的病灶疗效较差。

    以下情况是放射治疗的常用指征：A.不摄取核素碘的颈中部、气管前、食管后残留病灶或不能切除的甲状腺癌；B.核素碘治疗后的复发或转移；C.不能被单独应用核素碘控制的巨大纵隔甲状腺癌；D.骨转移者：为预防病理性骨折，不论病灶是否摄碘，均以放射治疗的疗效较好；E.脑转移及其他疗法无效的肝转移病灶；F.为减轻软组织压迫所致致命症状者，如上腔静脉受压综合征；G.对某些巨大甲状腺癌为增加切除率及提高疗效的某些术前治疗；H.作为贯序或联合化学疗法的一部分，如甲状腺淋巴瘤，特别是甲状腺未分化癌。

    ②治疗剂量及疗程：对甲状腺淋巴瘤的放射剂量为4～5周内45Gy，对其他甲状腺癌的治疗剂量均较大，多在7.5周内应用70Gy以上。

    ③疗效：放射治疗的疗效与病理类型有关。

    A.分化型甲状腺癌：DTC的预后较好，Mayo医院报道在确诊时无远处转移、术中无残留病灶的乳头状癌408例，25年生存率达94.5%；而197例滤泡状癌为75.2%，这类病人术后无须放射治疗。

    因DTC通常能摄碘，故放射治疗的指征仅为不能摄碘的复发转移、不能手术的DTC。而且应注意，放射治疗不应在核素治疗前进行，因为这样将有损核素碘的疗效。

    Farahati报道Ⅳ期的DTC99例，在甲状腺全切除后经核素碘消融，并用TSH抑制疗法后再作放射治疗，包括甲状腺、颈、上纵隔区，照射剂量为每次1.8～2.0Gy，7～8周内总量达65～70Gy。结果提示放射治疗能改善40岁以上的浸润性乳头状癌或淋巴有转移者的无复发生存率(P=0.002)，但对无淋巴转移者无效(P=0.27)。同时能改善DTC的局部区域性复发率(P=0.004)，区域性或远处转移率(P=0.0003)。不能切除的乳头状癌经局部放射治疗后，肿块显著缩小或消失，生存期达25年。

    Tubiana报道放射治疗97例DTC术中残留病灶，15年及25年生存率分别达57%及40%，而对照组15年生存率仅39%；15年局部复发率明显下降(11% vs 23%)。不能手术者疗效欠佳。5年生存率与残留病灶作放射治疗者相仿(55% vs 58%)，但15年生存率相差甚远(7% vs 39%)，表明放射治疗尚有一定疗效。

    B.髓样癌：局部放射治疗对髓样癌的疗效尚有争议。Brierley(1996年)认为局部放射治疗可降低复发率，10年局部无复发的无瘤生存率达86.5%。但残留病灶过大时疗效不明显，仅对有骨、纵隔、淋巴结转移者的局部病灶不能切除时，放射治疗较好，能延长75%病人的生存期。Tubiana等在治疗完全不能切除的8例病人时，5例肿块缩小＞50%，一例获完全缓解，生存期达6年，另一例生存4年，5例3年后死亡。放射治疗对骨转移所致的疼痛及区域转移所致的症状有一定的缓解作用。

    C.未分化癌：甲状腺未分化癌的预后极差，1年生存率仅0～20%，单独放射治疗的疗效也不满意，中位生存期约3～7个月。照射剂量须足够大，部分病例甚至在6周内应用60Gy仍无效。Levenday以30～40Gy治疗未分化癌51例，1年生存率仅6%。放射治疗前应先作气管切开术，以维持治疗期间的气道通畅。目前对未分化癌的处理最佳方法是化学治疗、手术、放射联合治疗，有生存期延长数年的报道，但治疗的并发症甚多。当病变局限于颈部，而且能手术切除，特别是未侵及甲状腺包膜者，能明显延长生存期。因此，对局限于腺体内的未分化癌仍以手术为主，放射作为辅助治疗。只联合化学、放射治疗的疗效并不满意，不延长生存期。

    D.原发性甲状腺淋巴瘤：原发性甲状腺淋巴瘤较少见，仅占甲状腺肿瘤的4%～8%，占淋巴瘤的1.3%。在病理分类中，几乎均为B细胞淋巴瘤，常伴慢性淋巴性甲状腺炎。处理以手术为主，早期患者术后宜辅以放射治疗，在4～5周内总剂量40～50Gy，可控制局部病灶，疗效良好。但当肿瘤较大、固定、浸润到包膜外或向胸骨后延伸者，应联合化学治疗，以增强局部疗效及预防远处转移。

    Mayo医院以40Gy作颈部或加作纵隔放射治疗者，5年无病生存率达57%，且与病灶残留量有关。Mazzaferri综合9篇文章368例原发性甲状腺淋巴瘤，5年生存率为59%，其中局限于腺体内达75%～85%，低度恶性者可达90%，侵犯到腺外者仅35%～59%。

    (4)化学治疗：甲状腺癌对化学治疗的敏感性及疗效不及核素碘及放射治疗，大多只能起局部缓解作用，单药治疗的疗效更差。常用的药物有多柔比星(阿霉素)、环磷酰胺、顺铂、依托泊苷(鬼臼乙叉甙)、氟尿嘧啶(5-Fu)、达卡巴嗪(氮烯咪胺)、长春新碱等。应用指征主要是伴远处转移的进展期甲状腺癌、因全身情况如心、肝、肾病变具手术反指征的某些晚期甲状腺癌，特别是对核素碘及放射治疗不敏感者，可用于甲状腺癌综合性姑息治疗。对晚期甲状腺癌或未分化癌可试用环磷酰胺、多柔比星(阿霉素)等治疗。

    毛霉素(manumycin)为法尼基(famesyl)-蛋白转移酶抑制药，常单独或与其他药物(如paclitaxel)联合用于治疗未分化性甲状腺癌。

    近年来开始试用的单克隆抗体靶向治疗(targeted therapy of monoclonal antibodies)可能是治疗甲状腺癌(主要是髓样癌)的一种新途径(如抗CEA放射标记的抗体)。

    有人试用生长抑素类似物和干扰素治疗甲状腺髓样癌，有一定疗效，化疗药物与免疫调节药合用，可提高机体免疫力，加强抗癌效果。

    ①分化型甲状腺癌的化学治疗：对核素碘及放射治疗不敏感，或有手术反指征的进展期DTC，特别是伴肺、骨转移者，化学治疗有一定疗效。常用药物为多柔比星(阿霉素)及顺铂。Shimaoka等(1988)单用静脉注射多柔比星(阿霉素)60mg/(m²·周)，治疗伴心力衰竭、心肌炎等不能手术的进展期甲状腺癌41例，有效率为17%，但无1例显效。而另一组联合应用多柔比星(阿霉素)(方法同上)及顺铂(40mg/m²每3周1次静脉注射)43例，有效率达26%，其中11.6%获显效，2年以上生存率达10%，5%患者停药后仍存活。

    Burgess等(1978)单用多柔比星(阿霉素)治疗甲状腺癌53例，2/3有效，肿块稳定或缩小，生存期延长。1/3有抑制肺转移病灶的作用，尤以分化型及髓样癌较敏感，未分化癌的疗效较差。前者病灶缓解率可达36%，中位有效期8个月，生存期为17个月。在化疗期间要注意密切关注血象、肝、肾功能及听力等不良反应，避免产生严重并发症。

    ②髓样癌的化学治疗：大多数甲状腺髓样癌的预后较好，但约有20%病人进展迅速，出现远处转移，预后欠佳。髓样癌属神经内分泌肿瘤，即APUD(amine precursor uptake and decarboxy)肿瘤。治疗APUD肿瘤的药物可用于髓样癌的化学治疗，如多柔比星(阿霉素)、氟尿嘧啶(5-Fu)、长春新碱、环磷酰胺、达卡巴嗪(氮烯咪胺)、链佐星(链脲霉素)、依托泊苷(鬼臼乙叉甙)、顺铂等较常用，特别是多柔比星(阿霉素)，疗效可达15%～30%。目前主张联合用药，单药治疗的疗效不及联合用药，而且肝、肾、骨髓抑制等并发症发生率也较高。

    Wu用长春新碱(1.4mg/m²)、环磷酰胺(750mg/m²)、达卡巴嗪(氮烯咪胺) (600mg/m²)三药联合(CVD方案，qd×2静脉滴注，每3～4周1疗程)治疗伴肺、骨、纵隔等远处转移的髓样癌7例，4例有效，其中2例血清降钙素及肿块均见明显下降及缩小，持续达14～19个月。3例无效，有效率57%，其中28%显效。此方案的不良反应发生率低，仅有轻到中度的消化道症状，少数(2/7)中度血象减少。

    Petursson治疗1例20岁髓样癌伴肺、胸壁皮下转移的女性患者时，用链佐星(链脲霉素)、氟尿嘧啶(5-Fu)、达卡巴嗪(氮烯咪胺)三药联合方案，先以链佐星(链脲霉素) (500mg/m²)qd×5，多柔比星(阿霉素) (60mg/m²)每3周静脉注射，每6周疗程，待肺部转移控制后，改用达卡巴嗪(氮烯咪胺)(250mg/m²)和氟尿嘧啶(5-Fu) (450mg/m²)qd×5，以后再用75%量，每4周1疗程，结果肿块缩小，持续达10个月，治疗后21个月最终因肺部病灶复发而死亡。

    ③甲状腺未分化癌的化学治疗：甲状腺未分化癌的预后极差，虽对化学治疗的疗效较差，但仍有一定的反应。Shimaoka用顺铂加多柔比星(阿霉素)联合化学治疗，反应率达33%，而单用多柔比星(阿霉素)的反应率仅5%。Burgess单用多柔比星(阿霉素)治疗未分化癌18例，平均年龄68岁，2例生存超过两年(28、38个月)，因此，对治疗方法匮乏的进展期未分化癌，在放射治疗无效或不宜应用时，化学治疗不愧为可能有效的方法。

    ④原发性甲状腺淋巴瘤的化学治疗：原发性甲状腺淋巴瘤的化学治疗与淋巴瘤相似。Matsuzuka等在术后应用放射治疗及6个疗程的CHOP方案(环磷酰胺、多柔比星、顺铂、激素)化学治疗，8年生存率达100%。

    (5)髓样癌的生物制剂疗法：甲状腺髓样癌由滤泡旁细胞发展而来，属神经内分泌肿瘤。除分泌降钙素及癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)外，尚分泌其他肽类物质，如血清素，P物质等，导致髓样癌特有的某些临床症状，应用对抗这些肽类的生物制剂进行治疗，有对症治疗的作用。

    生长抑素(Somatostatin)是具有抑制肿瘤细胞中几种生长因子及激素的分泌、释放作用的多肽，而且50%的髓样癌有生长抑素受体，生长抑素可使因这些激素造成的症状，如腹泻、潮红等改善或缓解。但是，生长抑素使肿瘤缩小的可能性较小，亦有报道称，生长抑素能使肿瘤稳定数月。干扰素(Interferon，IFN)对已有转移的APUD肿瘤也有某些疗效。重组干扰素(rIFN)可抑制肿瘤基因的表达、DNA复制和蛋白合成，可阻断肿瘤细胞在G₀-G₁期的分裂，并可激活免疫调节系统。Baieha(1993年)发现，干扰素(rIFN-α-2A)在治疗神经内分泌肿瘤时，主要症状的改善率达64%。

    ①生长抑素：自然生长抑素的半衰期仅3min，疗效短暂，必须持续不间断地用药，才能保持有效的血药浓度，因此临床上难以推广。

    ②生长抑素衍生物：目前常用的生长抑素衍生物有奥曲肽(Octreotide)、八肽奥曲肽(Octapeptide Octreotide)及缓释生长抑素(Lanreotide)，它们的半衰期明显延长，已应用于临床。

    生长抑素衍生物抑制肿瘤生长的机制是：A.抑制促进肿瘤生长的介质；B.抑制肿瘤的血管生长；C.调节免疫活性；D.通过肿瘤细胞的生长抑素受体，阻止肿瘤细胞的有丝分裂。

    八肽奥曲肽可改善甲状腺髓样癌的症状，并降低血清降钙素及CEA，但抗肿瘤的疗效较差。Mah1er(1990年)用大剂量奥曲肽(2000µg/d)治疗3例伴转移的甲状腺髓样癌3～17个月，腹泻、体重减轻、不适等症状改善，且所有病例的血清降钙素均下降。但Modigliani(1992年)治疗14例时发现，奥曲肽只能改善虚弱、不适等症状(8/14)，血清降钙素仅4例下降，只有1例具抗肿瘤效果。因此，单独应用八肽奥曲肽的疗效并不十分满意。

    ③奥曲肽与干扰素联合应用：Joensuu(1992)联合应用奥曲肽和干扰素(重组干扰素α-2b)治疗终末期转移性类癌，发现血清肿瘤标记物的水平下降，甚至正常，提示在治疗其他神经内分泌肿瘤时也可能有效。Giovanni等(1995年)联合奥曲肽和干扰素(r-IFN-α-2b)治疗甲状腺髓样癌，8例散发性甲状腺髓样癌有已不能切除的转移灶(纵隔、肝、骨、肺、颈等)，并经¹¹¹In-DTPA证实有生长抑素受体。方案是奥曲肽150µg/d皮下注射6个月后，300µg/d再皮下注射6个月，干扰素(r-IFN-α-2b)500万U/d，肌内注射，每周3次，共12个月。完成全疗程的有6例，其中有5例的潮红、腹泻症状明显好转，6例的血清降钙素及CEA下降，为原来的32%～88%，提示肿瘤被抑制，但转移灶并未缩小。Lupoli以相同的方法重复临床研究，也发现具有稳定病变、改善肿瘤伴随症状，降低血清降钙素及CEA的结果。本疗法的缺点，是必须每日注射奥曲肽，费用较高。

    ④缓释奥曲肽与干扰素联合应用：缓释奥曲肽(Lanreotide)是一种新型的环八肽生长抑素衍生物，与缓释剂螯合后半衰期大大延长，10～14天注射1次即可维持有效的血药浓度。Giovanni(2000年)在治疗7例散发性甲状腺髓样癌时，肌内注射缓释奥曲肽30mg/2周，6个月后，改为每10～14天肌内注射缓释奥曲肽30mg，再用6个月。在肌内注射缓释奥曲肽一月后，开始用干扰素(r-IFN-α-2b) 500万U肌内注射，每周3次，共用缓释奥曲肽12个月，r-IFN-α-2b 11个月，疗效明显，其中2例小转移灶消失，3例肿瘤稳定，而大部分(6/7)症状明显改善。

    总之，生长抑素衍生物与干扰素(重组干扰素)联合应用，可缓解肿瘤分泌多肽类激素引起的症状，降低血清肿瘤标记物水平，提示肿瘤抑制，但对肿瘤本身的控制作用仍较为微弱。

    (6)经皮乙醇注射治疗：主要用于实性小至中等结节的治疗。对拒绝行¹³¹I治疗或手术治疗的良性结节亦可考虑用此法治疗。注射乙醇最好在B超引导下进行，在结节内找到血管最丰富的区域后，用21～22号针头注入乙醇。治疗前和治疗后应追踪TSH、FT₄、FT₃和Tg。此法可有60%左右的治愈率。

    乙醇注射主要用于治疗无功能性甲状腺结节、高功能结节和甲状腺腺瘤。对甲状腺癌患者，尤其是有转移和局部压迫症状者，不能首选乙醇注射治疗。

    (7)对症治疗：甲状腺癌术后出现甲状旁腺功能减退时，可补充钙剂和维生素D。甲状腺髓样癌伴类癌综合征时，可服用赛庚啶缓解症状。

    (8)甲状腺癌的综合治疗：甲状腺癌的治疗除手术外，有多种非手术疗法，各种疗法的单独使用有局限性，疗效有时不尽如人意，而在某些情况下联合应用，可达到事半功倍的作用，但必须恰当掌握指征、剂量以及疗程，否则会造成事倍功半、徒劳无益、甚至因并发症反而导致不良的后果。

    ①分化型甲状腺癌的综合治疗：

    A.核素碘消融联合TSH抑制疗法：Mazzaferri等认为，确诊时年龄＞40岁，肿瘤＞1.5cm的DTC，在较大范围的手术(甲状腺近全切除)后，联合应用核素碘消融残留腺体及TSH抑制疗法能有效地提高30年生存率及减少复发率。他们分析40年间治疗的甲状腺乳头状及滤泡状癌1355例，中位随访达15.7年，发现术后只用TSH抑制疗法的疗效不及核素碘消融治疗，后者的复发率减少1/3，而术后二者联合应用无1例死于甲状腺癌。

    由于TSH影响核素碘的摄取，以血清TSH在30～50µU/ml时为核素碘治疗的最佳时机。通常，甲状腺术后2～3周内TSH明显增高，故应在术后2～3周后监测血清TSH。若在30～50µU/ml时，可作全身小剂量的核素碘(1～5mCi)扫描了解有无摄碘能力。若无摄碘能力，可作抑制疗法，若能摄碘，则可初步了解有无转移。若发现转移，则应用核素碘治疗剂量；若无转移可采用消融剂量作核素碘消融治疗。5～10天后无须服核素碘再作全身扫描，以了解有无未被小剂量核素碘显示的隐性转移灶。一旦发现，应追加治疗剂量。在核素碘治疗24～72h后，再用抑制疗法以增强疗效。再以小剂量核素碘扫描以明确有无转移，确定须否再次应用治疗剂量的核素碘(图7)。

    B.核素碘联合放射治疗：主要指征是具有一定摄碘能力但不足够的DTC，或具有手术反指征、病变不能切除或术后残留病灶者。此时单独核素碘治疗的疗效较差，联合放射治疗可提高长年生存率。

    Tsang报道放射治疗手术后镜下残留病灶的乳头状癌155例，加用放射治疗较不用放射治疗，能增加10年生存率(100% vs 95%)及10年无瘤生存率(93% vs 70%)，在大体标本残留乳头状癌病灶的33例，加用放射治疗后5年生存率也达65%，5年无瘤生存率为62%；但无残留病灶者，加用放射治疗并不延长无瘤生存率、长年生存率。

    ②甲状腺未分化癌的综合治疗：若单独应用手术、单独应用放射治疗甲状腺未分化癌的疗效不尽如人意。当今的标准综合治疗方案为大范围手术、大剂量放射治疗与小剂量多柔比星(阿霉素)联合应用，明显提高疗效，5年生存率可达10%左右。

    Kin以小剂量多柔比星(阿霉素，10mg/m²·w)加放射(1.6Gy ，2次/d，每周3次，共40天，总量57.6 Gy)治疗进展期甲状腺未分化癌19例，2年局部复发率仅32%，中位生存期达1年。Tallroth治疗甲状腺未分化癌时，用放射治疗、联合博来霉素(bleomycin)、环磷酰胺、氟尿嘧啶(5-Fu)化疗，其中1例(10%)存活12年。Tennvall在甲状腺未分化癌减负手术后，用多柔比星(阿霉素)联合术前(30Gy)、术后(16Gy)放射治疗33例，局部复发率52%，仅24%病例死于局部病变。其中4例(12%)生存2年，且无转移。另外，联合治疗并无重大并发症，表明放射治疗能延缓局部病灶的过程，联合治疗有效。

    ③原发性甲状腺淋巴瘤的综合治疗：大多数甲状腺淋巴瘤须作放射加化学的综合治疗，尤其是病变伴有纵隔延伸者。只有在肿瘤较小的某些Ⅰ型病人可单独应用放射治疗。Doria报告211例Ⅰ、Ⅱ期原发性甲状腺淋巴瘤的联合放射及化学治疗结果，发现远处转移及复发率明显低于单独放射治疗组者，前者5年生存率达100%，无瘤生存率为72%。

    (9)各种甲状腺癌非手术治疗的选择：包括未分化癌在内所有甲状腺癌，在有条件时均应以手术为首选治疗方法，因手术治疗的疗效肯定，且为今后的非手术疗法奠定了基础。但手术并非甲状腺癌的唯一治疗方法，非手术疗法是在无手术条件或作为术后辅助治疗时的选择。综合评估非手术疗法的疗效及不良反应，通常在众多的非手术疗法中依以下次序选择：TSH抑制疗法、核素碘治疗、放射治疗、化学治疗及生物疗法。但应须根据肿瘤的病理类型最后决定。

    低危组DTC只要手术范围恰当，术后只需行5年TSH抑制疗法并定期随访。高危组DTC术后强调终身TSH抑制疗法，并辅以核素碘消融治疗。一旦发现复发、转移又不能手术时，治疗方案应根据肿瘤摄碘情况而定，具摄碘功能者首选治疗量的核素碘，摄碘功能较差者可选用核素碘与放射联合治疗，无摄碘功能者单独应用放射治疗，其间仍应坚持TSH抑制疗法。

    低分化甲状腺癌，如圆柱细胞癌有时对核素碘也有一定疗效。

    甲状腺髓样癌术后只有血清降钙素或CEA增高，而无临床影像学复发、转移依据(即生化复发)时，应首先除外因乳腺癌、胰腺癌所致。若有甲状腺残留，可选用核素碘消融疗法，消融后5～10天扫描。Mayo医院(1990)报道，只有生化复发者的10年生存率仍高达86%，若已有临床或影像学的复发、转移依据，而不能再手术时，可采用放射治疗。若放射治疗无效或具反指征时，化学治疗也可能有效。若进展期髓样癌伴明显潮红、腹泻、乏力、体重减轻等症状时，可选用生物疗法，特别是联合应用生长抑素衍生物及干扰素(r-IFN-α-2b)，具减轻及缓和症状作用。同时使血清标记物浓度下降以及抑制肿瘤。Memorio等报告，只有淋巴转移者的5年生存率也有94.5%，明显高于淋巴外转移(41%)。

    未分化癌若病变局限在腺内，仍以手术为主，术后辅以放射治疗。当有复发、转移时，放射及化学联合治疗不失为可行的方法。

    甲状腺淋巴瘤过去以广泛切除为主，但近来认为，大多数病例已同时伴有其他部位的淋巴瘤，因此仅对局限于甲状腺的淋巴瘤行手术切除，属Ⅰ、Ⅱ期者术后局部放射治疗。Ⅲ、Ⅳ期或伴转移时须加作化学治疗。对于进展期甲状腺淋巴瘤，手术只起诊断性作用，须在减负手术后加作放射与化学联合治疗(图8)。

    Mayo医院对DTC均作甲状腺近全切除术，术后根据MACIS积分、病理类型及浸润程度，决定不同的术后处理方案，以减少术后复发率及提高长期生存率，并以最佳的经济效价比达到合适的治疗目的，既不治疗过分，也不治疗不足。

    他们将MACIS积分＜6.0的乳头状癌作为低危组，只应用抑制疗法到TSH正常低值即可，极少需要其他辅助治疗，只需进行物理学检查、B超、口服甲状腺素时测定血清甲状腺球蛋白(TG)作为术后监察已足够。

    对于MACIS积分在6.0～6.99的乳头状及伴包膜浸润的滤泡状癌，纳入中危组，须积极处理。这组病人可有广泛的颈淋巴结转移及较高的区域性复发率，但与癌肿有关的死亡率并不高，术后应作核素碘的消融治疗(¹³¹I 30～75mCi)，并作抑制疗法，只需使TSH刚低于正常值。并应长期积极地监察有无复发或转移，手术6～12周后、核素消融治疗前及停服甲状腺素后作核素全身扫描。以后每1～2年重复1次。核素消融治疗后，作重组人类TSH(rhTSH)刺激后的核素扫描。可减少每年须停服甲状腺素之虞。另外，术后3～6个月做B超，以后每年1次，至少维持5年。每年胸部X线摄片，并在刺激试验后测血清TG，即在停服甲状腺素时全身核素扫描前服用测血清TG。

    MACIS＞7.0的乳头状或广泛浸润(血管、腺外)的滤泡状癌归为高危组，术后应更积极的监察及治疗。有甲状腺残留者，术后6周须作核素消融治疗，数月后作进一步的核素治疗¹³¹I 100～200mCi)，5～10天后全身扫描以发现隐性病灶，同时作更积极的抑制疗法。在无临床甲亢的前提下，尽可能地降低血清TSH值。术后3～6个月做B超及核素全身扫描，并在刺激试验后测血清TG，以后至少在5年内每年重复1次(图9)。

    对滤泡状癌的老年患者尚需监察远处转移。一旦有远处转移，可用几个疗程的核素治疗延长寿命。伴骨转移时，放射治疗可减少局部症状及病理性骨折的危险性。无法切除的病灶可联合核素及放射治疗。

    2.手术治疗  甲状腺癌一经诊断或高度怀疑甲状腺患者,一般均需尽早手术治疗。手术前(特别是手术因故推迟时)服用左甲状腺素钠(L-T₄)进行抑制性治疗，可使手术操作更容易，同时也可抑制癌细胞扩散的作用。手术时应常规行病理检查，以进一步明确病变性质及决定手术方式。甲状腺癌的手术方式和范围仍有争论，有学者主张对非多中心的、没有转移的、直径在2cm的癌肿行病变同侧切除术、峡部切除术及对侧部分切除术。但也有学者主张甲状腺全切术，有利于降低术后复发率及复发的病死率。术中应仔细探查颈部淋巴结，如颈部淋巴结受累，应行颈部淋巴结清除术。术后4周可根据甲状腺癌的组织类型、是否转移与浸润来进行术后的残留或复发组织的放射碘扫描及放射碘治疗。¹³¹I全身扫描可确定颈部残留的甲状腺组织及癌组织，同时也可确定远处的转移灶。

    外科手术切除原发灶和转移灶，是甲状腺癌手术的基本原则。但不同类型的甲状腺癌其治疗又有差别。根据布达佩斯国家肿瘤研究所和医学院的建议以及美欧的普遍意见和经验，一般标准术式是甲状腺近全切(near-total thyroidectomy)，仅遗留2～4g上叶组织，并清扫全部可疑淋巴结。对肿瘤＜1cm直径的“低危复发”病人，术后不必行局部放疗，但对肿瘤大于1cm直径的“低危复发”病人和所有“高危复发”病人，在术后必须进行放疗，或给予治疗量的放射性碘。如肿瘤的摄碘能力很差，应行外放射治疗。

预后：甲状腺癌和其他器官的癌相比，除未分化癌以外，预后相对良好。各种类型甲状腺癌的预后差别较大，影响预后的因素较多，如患者的年龄、性别、病理类型、病变发展的程度以及治疗是否及时适宜等。其预后大部分与上述因素综合作用有关。

    1.病理类型  不同类型的甲状腺癌，其预后差别很大。分化良好的甲状腺癌尤其是乳头状腺癌，治疗合理及时，生存期和正常人相差无几，而高度恶性的未分化癌，预后极差，往往在半年内死亡。

    2.病变的发展程度  病变的发展程度如肿瘤是否局限在腺叶内，有无大血管的侵犯，是否有淋巴结转移、远位转移等对预后都有影响。据Blake Cady的分化型甲状腺癌的资料分析中，甲状腺外侵犯后，将意味着很高的复发和死亡率，而隐匿癌患者死亡率极低(如表6所示)。一般来说小于2cm的肿物，其复发和死亡率较低；多发结节的癌瘤较单发结节癌瘤其复发、死亡率稍高；无转移的乳头状腺癌，可长期带瘤生存，术后寿限几乎可以和正常人相同；有淋巴结转移比同类无淋巴结转移者，生存率可降低7%～19%。

    3.年龄、性别对预后的影响  性别以及年龄的不同，其预后也有明显的差别。一般女性较男性预后好；年龄在男性大于40岁，女性大于50岁预后差。

    (1)AMES多因素系统危险组分类：Blake Cady用多元回归方法分析了影响乳头状腺癌疗效的各种因素，并证明了在预测病死率方面有4个因素是很重要的，即患者的年龄(age)，远位转移(matastasis)、癌灶病变程度(extent)和肿物的大小(size)。基于以上因素设计成了AMES分数系统，它可将患者分成各种预后不同的风险组。

    ①低危组：没有远位转移的年轻患者；男性小于40岁，女性小于50岁；所有老年患者有以下条件：腺内型乳头状腺癌或微小血管侵犯的滤泡状腺癌或原发癌直径小于5cm无远位转移。

    ②高危组：所有的有远位转移的患者；所有的滤泡状腺癌累及大血管的年轻患者；所有的老年患者并有以下条件：腺外型乳头状腺癌或累及大血管的滤泡状腺癌或原发癌直径为5cm或大于5cm而不论病变的程度。

    (2)AGES评判模式：美国Mayo医院对860例乳头状腺癌平均随访16.5年，对多种可能影响预后因素做了大量分析后发现4个因素对预后有显著影响：年龄、肿瘤组织分级、肿瘤侵犯范围和肿瘤大小。Mayo医院由此提出AGES评判模式为甲状腺乳头状腺癌患者评估预后。

    预后评分=年龄×0.05＋肿瘤组织分级＋肿瘤侵犯范围 肿瘤直径×0.2

    年龄：40岁以下者年龄项为0；

    肿瘤组织分级：高或中度分化癌，为“1”，低度分化癌，为“2”；

    肿瘤侵犯范围：肿瘤局限于甲状腺体内为“0”，肿瘤已超出甲状腺为“1”，有远处转移为“3”；

    肿瘤大小：肿瘤直径(cm)。

    例如：50岁患者中度分化乳头状腺癌直径4cm，已有远处转移时的预后评分为50×0.05＋1＋3＋0.8=7.3。

    Mayo医院的860名甲状腺癌病例中评分在4～4.99者，25年癌死亡率为24%；5～5.99者，25年中死亡率为49%；超过6分者，25年中死亡率93%。预后评分低于3.99时，手术方式与癌死亡率之间无明显关系，高于4时则甲状腺全切除的疗效优于部分切除。

    4.治疗对预后的影响  早期彻底的甲状腺癌手术预后较好；术后配合内分泌治疗者预后更好。单纯肿块摘除者，预后最差。而无原则地扩大手术范围，往往增加即期死亡率和病残率。延迟手术时间(从病理检查确诊至手术治疗为止)越长，预后越差。故一旦针吸活检或其他组织学诊断确定后，应尽快手术，以提高生存率。

预防：目前对甲状腺癌病因及发病机制仍不很清楚，像对其他癌发病一样，故尚不能很好预防其发病。但应避免或少接触放射线损伤，正常补碘，改善环境污染，少食致甲状腺肿大物质。有家族遗传倾向者在未来应进行基因治疗，早期诊断甲状腺癌，早期彻底治疗，以防恶化与转移，尽量防止病毒感染，及时治疗病毒感染性疾病，如亚急性甲状腺炎等。加强锻炼，增强体质，提高自身免疫力，防治自身免疫性疾病。